Molecular Cell |蔣爭凡課題組報道細胞凋亡維持“天然免疫沉默”機制
2019年3月13日，國際著名學術(shù)期刊《Molecular Cell》在線發(fā)表了北京大學生命科學學院蔣爭凡研究組在天然免疫領域的最新研究成果——Apoptotic Caspases Suppress Type I Interferon Production via the Cleavage of cGAS, MAVS and IRF3.
外來病原體的入侵能夠激活宿主的天然免疫反應，包括1）抗感染I-型干擾素等細胞因子的產(chǎn)生；2）炎性小體（inflammasome）的活化；3）細胞凋亡（apoptosis）活化以殺死被感染的細胞。雖然三者對于清除病原微生物都很重要，但任何一條通路的過度活化均會引起自身免疫疾病的發(fā)生，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（I-型干擾素過度產(chǎn)生）和類風濕性關節(jié)炎（炎性因子過度產(chǎn)生）等，所以研究天然免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)調(diào)控具有重要的理論及實際意義。2017年，蔣爭凡課題組發(fā)表在《Immunity》中的工作發(fā)現(xiàn)了炎性小體活化后負調(diào)控I-型干擾素通路。病原微生物感染細胞并激活炎性小體后，被活化的炎性蛋白酶（Inflammatory caspases：Casp-1/-11/-4/-5）切割cGAS，抑制胞質(zhì)DNA誘導的I-型干擾素產(chǎn)生。炎性小體缺陷小鼠在DNA病毒刺激下產(chǎn)生更多的細胞因子，因而對病毒感染有更強的抵抗能力。
在本研究中，蔣爭凡課題組進一步發(fā)現(xiàn)病原微生物感染導致的細胞凋亡通路被活化時，可以激活多個凋亡效應蛋白酶（Apoptotic effector caspases: Casp-3/-6/-7）?；罨牡蛲龅鞍酌盖懈疃鄺l天然免疫通路中的關鍵蛋白：cGAS, MAVS和IRF3，并使這些蛋白完全失活，以此負調(diào)節(jié)宿主細胞內(nèi)cGAS-STING或者RIG-I-MAVS天然免疫通路的活化，避免細胞因子的過度產(chǎn)生。與此相應的是，Apoptotic caspase缺失的細胞和小鼠與野生型相比具有更強的抗病毒（DNA及RNA病毒）能力。其中，Casp-3發(fā)揮最為重要的調(diào)節(jié)作用。有趣的是，人體細胞中的Casp-7不發(fā)揮這種調(diào)控作用，而鼠源細胞Casp-7有作用，表明不同物種間免疫調(diào)控存在較大的差異。更有意義的是，為了保證MAVS這個關鍵蛋白的失活，細胞內(nèi)活化的Casp-3在MAVS的兩個位點進行切割，并且只有第一位點突變后，才到第二位點進行切割；而在體外利用純化的Casp-3蛋白進行體外切割時，Casp-3只能在第一位點切割，不能夠在第一位點突變后的MAVS中進行第二位點的切割。這些結(jié)果為天然免疫信號通路間的相互調(diào)控，MAVS防止免疫過度及穩(wěn)態(tài)的維持提供了新的視角。
細胞凋亡在機體的生命進程中無時無刻不在發(fā)生。細胞凋亡在胚胎發(fā)育階段清除多余的和已完成使命的細胞，如指/趾間結(jié)構(gòu)去除和尾巴的消失，保證胚胎的正常發(fā)育；在成年個體中清除衰老和病變的細胞，如皮膚細胞的脫落和消化道細胞的更替、泌乳后乳腺的消退及免疫細胞的陽/陰性選擇，維持器官細胞的動態(tài)平衡，保證機體的健康。這些隨時都在發(fā)生的細胞凋亡與其它所有類型細胞死亡都不同的是：細胞凋亡不引起天然免疫的活化，即死亡細胞保持“天然免疫沉默”。這樣的“免疫沉默”對于機體的正常生理活動是至關重要的。否則胚胎無法正常發(fā)育，而成年個體則會始終處于發(fā)炎狀態(tài)。以往的多項研究表明，細胞凋亡過程中線粒體DNA（mtDNA）會伴隨細胞色素c被釋放到細胞質(zhì)中，而這些胞質(zhì)中的mtDNA會強烈激活cGAS-STING通路，產(chǎn)生I-型干擾素并導致炎癥反應。因此，細胞凋亡如何維持“天然免疫沉默”是一個非常有意義的、懸而未決的科學問題。2014年，Richard Flavell團隊及Benjamin Kile團隊在《Cell》發(fā)表的兩篇文章同時指出Apoptotic caspases在此過程中起關鍵作用，但是具體機制不清楚。蔣爭凡課題組的上述發(fā)現(xiàn)表明，凋亡活化的Casp-3/-6/-7通過切割cGAS和IRF3有效阻斷mtDNA誘導的cGAS-STING活化，進而避免I-型干擾素產(chǎn)生及炎癥反應的發(fā)生。同時，切割MAVS和IRF3則能完全阻斷RIG-I-MAVS介導的天然免疫活化。這些結(jié)果很好地解釋了細胞凋亡如何保證“天然免疫沉默”這個重要的科學問題。
以上結(jié)果進一步證明病原微生物感染細胞后激活的①I-型干擾素產(chǎn)生、②細胞凋亡與③炎癥小體活化三者之間存在互相制約的精密調(diào)節(jié)，為天然免疫穩(wěn)態(tài)維持及自身免疫疾病的治療提供了理論依據(jù)。同時提示人們在臨床使用各類Caspase抑制劑時，需充分考慮Caspase被抑制后可能產(chǎn)生的不當?shù)拿庖呋罨?；而另一方面，Caspase抑制劑有可能作為新型的免疫促進劑。
2013級生科院博士生寧小涵、2010級PTN博士生王宇濤（已畢業(yè)）和2016級CLS博士生景淼為論文的共同第一作者，生命科學學院/北大--清華生命科學聯(lián)合中心的蔣爭凡教授為通訊作者。北京大學人民醫(yī)院黃曉軍教授和路易斯安那州立大學獸醫(yī)學院Ji-Ming Feng（馮繼明）教授參與了本項目的研究。本研究工作得到了國家自然科學基金委、科技部國家重點基礎研究項目、北京大學“細胞增殖與分化”教育部重點實驗室及“北大--清華生命科學聯(lián)合中心”的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.02.013
版權(quán)與免責聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負責。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com