高會樂教授課題組在抗腫瘤藥物聯(lián)合遞送領(lǐng)域取得進展
納米遞藥系統(tǒng)作為癌癥化療的一種重要方式得到研究者的廣泛關(guān)注。然而一些納米遞藥系統(tǒng)的載藥量較低，需要提高載體的濃度達到給藥水平但卻給機體帶來額外的毒性。同時一些藥物的非特異性釋放也會給正常組織帶來毒性。刺激響應(yīng)性釋藥是納米遞藥系統(tǒng)常用的一種遞藥策略，它能確保納米遞藥系統(tǒng)在特定的位置釋放藥物，從而提高療效、減少毒副作用。但該策略仍然難以避免一些未被有效包封的藥物在血液中的釋放。如何有效的提高納米藥物的載藥量同時提高釋藥的特異性仍是一個挑戰(zhàn)。
基于此，高會樂教授課題組設(shè)計了一種基于膽紅素的腫瘤微環(huán)境活性氧簇（ROS）響應(yīng)的納米遞藥系統(tǒng)。膽紅素-PEG載體材料能響應(yīng)腫瘤微環(huán)境的ROS發(fā)生親疏水性的變化而釋放藥物，可以減少過早的藥物滲漏，提高治療效果。同時為了提高載藥能力，進一步降低不良反應(yīng)，本研究把具有協(xié)同抗腫瘤作用的兩種化療藥（SN38和氯尼達明）通過二硫鍵連接制備成二聚體（d-SN38和d-LND）。二聚體的應(yīng)用極大地提高了納米粒的載藥量，同時二硫鍵的引入使得二聚體具備GSH響應(yīng)的能力，其藥物活性僅在富含GSH的環(huán)境被激活，可以減少藥物非特異性釋放的細胞毒性。此外，為了進一步提高該納米遞藥系統(tǒng)的治療效果，該體系聯(lián)合使用了主動靶向肽iRGD和免疫檢查點抑制劑PD-L1抗體。iRGD的應(yīng)用賦予納米粒主動靶向的效果，提高納米粒在腫瘤部位的蓄積；而PD-L1抗體的應(yīng)用則阻斷了體內(nèi)的抗腫瘤免疫抑制微環(huán)境，提高殺傷原位腫瘤細胞的能力并產(chǎn)生長效的抗腫瘤轉(zhuǎn)移的效果。該遞藥系統(tǒng)可以有效提高納米系統(tǒng)的載藥量并降低藥源性毒性，同時聯(lián)合免疫進一步提高化療產(chǎn)生抗腫瘤效果，對腫瘤治療具有重要意義。
相關(guān)研究成果近期發(fā)表在Advanced Functional Materials（IF13.325）上（Adv. Funct. Mater. DOI: 10.1002/adfm.201901896）。該工作得到了國家自然科學(xué)基金(81872806，31571016)和中國科協(xié)青年人才托舉工程（2017QNR001）的資助。文章的第一作者是華西藥學(xué)院2017級碩士研究生楊小童同學(xué)，通訊作者是高會樂教授。
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