龔濤教授課題組首次設(shè)計(jì)構(gòu)建出具有細(xì)胞內(nèi)高爾基體靶向作用的納米遞藥系統(tǒng)
近日，我院龔濤課題組首次設(shè)計(jì)構(gòu)建出具有細(xì)胞內(nèi)高爾基體靶向作用的納米遞藥系統(tǒng)并應(yīng)用于肝纖維化的治療，在大鼠模型上顯示出治愈肝纖維化的作用。這一原創(chuàng)性研究成果近期發(fā)表在ACS Nano(IF=13.709)上（Golgi Apparatus-Targeted Chondroitin-Modified Nanomicelles Suppress Hepatic Stellate Cell Activation for the Management of Liver Fibrosis. ACS Nano, 2019, DOI: 10.1021/acsnano.8b06924）。
肝臟作為人體最重要的器官之一，與各種生物功能密切有關(guān)，肝纖維化是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率都很高的一種疾病。肝纖維化發(fā)生在多種慢性肝臟疾病中，起因于細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過(guò)度積累，包括I型和III型膠原蛋白、蛋白多糖、纖連蛋白和透明質(zhì)酸。肝星狀細(xì)胞（HSCs）的活化和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的過(guò)度產(chǎn)生是疾病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的關(guān)鍵因素，而HSCs中高爾基體負(fù)責(zé)修飾及運(yùn)輸這些纖維化相關(guān)蛋白。我們由此設(shè)想，通過(guò)破壞肝星狀細(xì)胞高爾基體的結(jié)構(gòu)阻斷纖維化相關(guān)蛋白的修飾和運(yùn)輸，就有可能干擾肝纖維化的一個(gè)或多個(gè)步驟，從而抑制肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。
龔濤教授課題組首次發(fā)現(xiàn)一種可注射使用的生物材料--硫酸軟骨素具有強(qiáng)烈的細(xì)胞內(nèi)高爾基體靶向性，據(jù)此設(shè)計(jì)合成了硫酸軟骨素（CS）衍生物，并將其應(yīng)用于構(gòu)建以CS為基礎(chǔ)的納米膠束，作為肝纖維化治療的HSCs內(nèi)高爾基體靶向特異性載體。課題組將阿霉素和反式維甲酸共載入CS膠束中，靜脈注射后首先通過(guò)CS的CD44靶向性富集于肝臟HSCs中，然后通過(guò)GalNac-Ts介導(dǎo)靶向至細(xì)胞內(nèi)高爾基體，隨即膠束解體釋放出藥物，阿霉素由于其天然的趨核性到達(dá)細(xì)胞核干擾DNA的功能，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，反式維甲酸留在高爾基體上破壞高爾基體結(jié)構(gòu)，抑制膠原蛋白的合成。通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了該遞藥系統(tǒng)對(duì)高爾基體的靶向性及其靶向機(jī)理，并在肝纖維化大鼠模型中顯示出治愈肝纖維化的作用。CS膠束制備簡(jiǎn)單、毒性小、靶向效率高，具有廣闊的應(yīng)用前景和良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力，是一種非常有前途的慢性肝病靶向治療遞送系統(tǒng)。
該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（81690261和81673359）的資助，文章的第一作者是華西藥學(xué)院2016級(jí)博士研究生羅靜雯同學(xué)，通訊作者是龔濤教授。
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