趙華斌/嚴歡/陳宇/藍柯團隊合作研究發(fā)現(xiàn)不同蝙蝠物種ACE2的冠狀病毒受體功能差異顯著
Nature Ecology & Evolution（《自然?生態(tài)與進化》）3月1日以長文（Article）形式發(fā)表了武漢大學病毒學國家重點實驗室的最新研究成果，論文題為“ACE2 receptor usage reveals variation in susceptibility to SARS-CoV and SARS-CoV-2 infection among bat species”（ACE2受體的使用范圍研究揭示了不同蝙蝠物種對SARS-CoV和SARS-CoV-2病毒感染能力的差異）。
武漢大學生命科學學院嚴歡研究員、焦恒武副研究員為論文的共同第一作者，趙華斌教授、陳宇教授和藍柯教授為論文的共同通訊作者。王欣、郭銘老師，博士生劉乾運、張貞、王秉鈞，碩士生熊清參與了本研究，王林發(fā)教授為本研究提供了實驗材料和寶貴建議。研究工作得到了武漢大學動物三級生物安全實驗室的大力支持以及國家自然科學基金、武漢大學新冠專項基金、北京泰康溢彩公益基金會的資助。
圖1. 相關論文在線發(fā)表于Nature Ecology & Evolution
自新冠疫情爆發(fā)以來，蝙蝠一直處在輿論的風口浪尖上。研究表明，少數(shù)蝙蝠物種可能是人類冠狀病毒的天然宿主，當前引發(fā)全球疫情的新冠病毒也可能起源于少數(shù)蝙蝠物種。然而，蝙蝠是一個有著1400多個物種的龐大哺乳動物類群，并非所有蝙蝠物種及其個體都有可能是人類冠狀病毒的天然宿主。為了提供科學證據(jù)檢測該假說，武漢大學生態(tài)學系趙華斌團隊、病毒學國家重點實驗室嚴歡團隊、陳宇團隊和藍柯團隊合作，將研究目標聚焦在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）；因為它是嚴重急性呼吸道綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、新冠病毒（SARS-CoV-2）的細胞受體，SARS-CoV和SARS-CoV-2能否利用不同蝙蝠物種的ACE2受體進入細胞可以提示這些蝙蝠是不是潛在的自然宿主。
科研團隊對46個蝙蝠代表物種的ACE2基因進行序列鑒定、進化分析以及細胞功能實驗發(fā)現(xiàn)：有別于以往研究所提示的“眾多哺乳動物的ACE2都可以支持SARS-CoV和SARS-CoV-2的進入”，不同蝙蝠物種的ACE2對SARS-CoV和SARS-CoV-2刺突蛋白（Spike）的結(jié)合能力和支持病毒感染的能力差別顯著，同時還鑒定出了一些導致蝙蝠ACE2出現(xiàn)功能差異的關鍵位點。此外，作者還對46種蝙蝠的棲息地進行了調(diào)查和統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)蝙蝠棲息地與人類居住地的距離與蝙蝠ACE2受體能否支持新冠病毒的感染并沒有明顯的相關性。例如，少數(shù)菊頭蝠物種被發(fā)現(xiàn)攜帶與人類新冠病毒基因組序列相似度比較高的蝙蝠病毒序列，但是菊頭蝠類的蝙蝠物種極少在城市里出現(xiàn)，它們基本上都棲息在偏遠地區(qū)的山洞內(nèi)。
圖2. 本研究的46種蝙蝠及其進化樹
在該研究中，研究團隊首先通過基因組數(shù)據(jù)挖掘和序列鑒定，得到了46種蝙蝠ACE2基因的全長序列。進一步分析發(fā)現(xiàn)，蝙蝠ACE2中，影響其與病毒刺突蛋白結(jié)合的關鍵位點具有顯著的加速進化特征，這一結(jié)果提示在介導病毒感染的功能水平上，不同的蝙蝠ACE2可能也存在著較大的差異。團隊進一步構(gòu)建了46種蝙蝠ACE2的穩(wěn)轉(zhuǎn)細胞系，通過流式細胞分析、免疫熒光等方法，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV和SARS-CoV-2的受體結(jié)合區(qū)域RBD與不同蝙蝠物種的ACE2的結(jié)合能力存在顯著差異。然后，研究團隊分別用基于水泡性口炎病毒（VSV）的SARS-CoV和SARS-CoV-2假型病毒系統(tǒng)，以及SARS-CoV-2的真病毒感染穩(wěn)定表達蝙蝠ACE2的細胞系，發(fā)現(xiàn)有24種蝙蝠的ACE2不支持SARS-CoV的感染，有21種蝙蝠的ACE2不支持SARS-CoV-2的感染，還有16種蝙蝠的ACE2既不支持SARS-CoV的感染也不支持SARS-CoV-2的感染，提示這些蝙蝠物種很可能不是其中一種或兩種病毒的天然宿主。
圖3. 46種蝙蝠ACE2受體感染冠狀病毒的實驗結(jié)果
該研究提示不同蝙蝠ACE2與病毒受體結(jié)合區(qū)域RBD相互作用的關鍵序列差異可以顯著影響其作為SARS-CoV和SARS-CoV-2的病毒受體功能，而許多蝙蝠物種很可能不是SARS-CoV和SARS-CoV-2的天然宿主。此外，蝙蝠棲息地與人類居住地的距離與蝙蝠ACE2受體能否支持新冠病毒的感染并沒有明顯的相關性。因此，人們懷疑所有蝙蝠物種或個體都攜帶有新冠病毒是沒有科學依據(jù)的；雖然少數(shù)蝙蝠物種或個體攜帶與人類冠狀病毒基因組序列相似的古老病毒，但目前尚無證據(jù)證明這些人類冠狀病毒是蝙蝠直接跨種傳播給人類的，而且這些蝙蝠有可能居住在遠離人類聚集的深山曠野。
圖4. 超萌的蝙蝠物種：洪都拉斯白蝙蝠（圖片來自網(wǎng)絡）
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41559-021-01407-1
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