武漢大學生命科學學院/病毒學國家重點實驗室周溪教授課題組與軍事醫(yī)學科學院微生物流行病研究所秦成峰研究員課題組合作，在抗病毒免疫研究方面取得重要進展，揭示了RNA干擾（RNAi）通路在哺乳動物中具有抗病毒免疫功能。相關研究成果以“Human virus-derived smallRNAs can confer antiviral immunity in mammals”（人類病毒來源的小RNA在哺乳動物中產(chǎn)生抗病毒免疫反應）為題于2017年6月20日發(fā)表在Immunity（《Cell》子刊，IF=22.928）上（http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30222-4）。同期配有著名病毒學家Bryan Cullen教授的評述文章“RNA Interference inMammals: The Virus Strikes Back”（http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30220-0）。
RNAi是一種在真核生物中高度保守的轉(zhuǎn)錄后基因沉默機制, 并已被公認在真菌, 植物和無脊椎動物中起到關鍵的抗病毒免疫作用。在RNAi抗病毒過程中, 病毒RNA復制所產(chǎn)生的雙鏈RNA（dsRNA）被宿主Dicer蛋白識別并切割成小干擾RNA（siRNA）。這些病毒衍生的siRNAs（vsiRNAs）被轉(zhuǎn)移到 RNA 誘導沉默復合體 (RISC), 并介導同源病毒RNA的降解，從而達到抗病毒的目的。盡管RNAi在哺乳動物中也保守存在，并被廣泛用于生命科學與技術研究，然而，在哺乳動物中，RNAi是否同樣能起到抗病毒免疫作用仍存在較大爭議。
在該研究中，研究者利用人腸道病毒71型（EV71）感染的人類體細胞及實小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)其非結構蛋白3A具有RNAi抑制子（VSR）功能。3A能夠通過與病毒dsRNA結合來阻止Dicer對其剪切，抑制vsiRNAs的產(chǎn)生。當3A的VSR活性被缺失，VSR缺陷型EV71病毒能在細胞與小鼠中激發(fā)RNAi反應，并產(chǎn)生大量vsiRNAs。這些vsiRNA通過Dicer剪切病毒dsRNA產(chǎn)生、被裝配進RISC、并高效的介導同源病毒RNA的降解。在正常的人體細胞和小鼠中，VSR缺陷型病毒的復制被極大的抑制；而在RNAi通路的缺失的細胞中，突變病毒的復制得到顯著的拯救。同時，研究者們還證明RNAi在哺乳動物中所發(fā)揮的抗病毒作用不依賴于干擾素反應。
該研究在人類體細胞及動物水平發(fā)現(xiàn)了病毒感染可以產(chǎn)生具抗病毒功能的vsiRNA，確證了RNAi在哺乳動物中是一條抗病毒天然免疫通路；同時，也揭示了一種人類病毒在逃逸RNAi天然免疫的具體機制。該工作完善了我們對哺乳動物抗病毒免疫機制的認識，并為該領域的后續(xù)研究以及針對該通路的抗病毒藥物設計或免疫療法研究提供了理論基礎。
周溪課題組邱洋博士，秦成峰課題組博士生徐炎鵬，中科院生化細胞所博士生張堯為論文并列第一作者，周溪教授與秦成峰研究員為共同通訊作者。武漢大學生命科學學院鐘波教授、中科院生化細胞所吳利剛研究員等也參與了此研究。本研究得到了國家基金委優(yōu)秀青年科學基金、英國皇家學會牛頓高級學者基金、國家973計劃、國家863計劃青年科學家專題等的支持。
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