劉文博課題組在季碳有機腈合成中取得連續(xù)進展
3月8日和3月11日，《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc.）和《化學》（Chem）分別在線發(fā)表了化學與分子科學學院劉文博教授課題組的最新研究成果，報道了“丙二腈去對稱化轉(zhuǎn)化”策略在季碳腈類化合物對映選擇性構(gòu)筑方面的研究進展。
氰基基團（CN）是重要的藥效基團，具有較好的代謝穩(wěn)定性和生物相容性，在藥物研發(fā)中經(jīng)常作為羥基和羰基的電子等排體使用。α-季碳有機腈(氰基季碳中心)不僅可以拓展分子的三維空間、增強目標分子和受體的相互作用，還能避免腈的α-位被氧化引起有毒氰負離子的釋放。更重要的是，氰基是有機合成中用途廣泛的官能團，可以轉(zhuǎn)化為其它官能團或者雜環(huán)，比如羧酸、醛、胺、噁唑啉等。因此，發(fā)展高效合成氰基季碳的方法在藥物化學和有機合成方面都具有重要的意義。
武漢大學化學與分子科學學院劉文博課題組一直在致力于發(fā)展新的策略，構(gòu)筑單一鏡像對映體的氰基季碳中心。他們以基礎(chǔ)化學品丙二腈為初始原料，通過設(shè)計底物和反應體系，實現(xiàn)了環(huán)烯酮、吲哚、吡啶的高效不對稱合成。這一“丙二腈去對稱化轉(zhuǎn)化”策略為氰基季碳中心的合成提供了新的思路。
在課題組前期工作的基礎(chǔ)上（圖1上， J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 7328），他們最近報道了一種手性鈀催化的鄰炔基苯胺取代的丙二腈衍生物分子內(nèi)反式氨鈀化串聯(lián)氰基去對稱加成反應，實現(xiàn)了在生物堿合成中廣泛應用的四氫咔唑酮的不對稱構(gòu)建（圖1中，J. Am. Chem. Soc. 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c00840）。通過零價鎳啟動，還實現(xiàn)了鎳催化的丙二腈和炔烴的[2+2+2]環(huán)化反應高效構(gòu)建了含氰基季碳中心的多取代吡啶（圖1下，Chem 2021, 7, 799）。這些方法為具有重要生理功能的分子和天然產(chǎn)物合成提供了新的思路。
圖1：丙二腈去對稱化轉(zhuǎn)化策略
通過與武漢大學基礎(chǔ)醫(yī)學院2020 級博士研究生華容、夏宇塵教授，生命科學學院2019 級博士研究生張宜梁、王琰教授合作，初步篩選和評估了這些化合物的生理活性。初步發(fā)現(xiàn)含有氰基季碳的多取代吡啶對胰高血糖素受體信號通路有明顯的抑制作用；四氫咔唑酮結(jié)構(gòu)具有較好的乙肝病毒抑制活性，且細胞毒性較小，是潛在的治療 HBV 的新化合物 (中國專利申請?zhí)?/span> 202110207147.8)。后續(xù)工作將系統(tǒng)地進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系研究，以期發(fā)現(xiàn)具有成藥潛力的分子。
相關(guān)研究得到了國家自然科學基金委、國家高層次人才計劃、武漢大學海外人才啟動基金、湖北省創(chuàng)新團隊和上海有機所金屬有機國家重點實驗室的經(jīng)費支持。
論文1題為《胺鈀化/氰基去對稱化加成串聯(lián)策略對映選擇性合成α-全碳季碳咔唑酮》 （“Enantioselective Synthesis of α-All-Carbon Quaternary Center-Containing Carbazolones via Amino-palladation/Desymmetrizing Nitrile Addition Cascade”）?；瘜W與分子科學學院2020級博士研究生胡旭東為本論文的第一作者。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.1c00840
論文2題為《鎳催化丙二腈和炔烴的對映選擇性[2+2+2]環(huán)加成反應》 （“Ni-catalyzed Enantioselective [2 + 2 + 2] Cycloaddition of Malononitriles with Alkynes”）。化學與分子科學學院2017級博士蔡進輝(已畢業(yè))和2019級博士研究生柏立剛為本論文的共同第一作者。原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chempr.2021.02.013
論文中關(guān)于過渡態(tài)的理論計算工作是由上海有機所鄭超博士和武漢大學化學與分子科學學院的戚孝天研究員完成的。劉文博教授是以上論文的唯一通訊作者。
?
圖2：本課題組成員合影
劉文博課題組主頁：http://wenboliu.whu.edu.cn/
?
版權(quán)與免責聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權(quán)負責。如涉及侵權(quán)，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com