Nature Communications | 羅冬根研究組揭示生物鐘與光照同步化的神經(jīng)機(jī)制
2018年10月12日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、IDG麥戈文腦研究所、定量生物學(xué)中心、生命科學(xué)聯(lián)合中心羅冬根研究組在Nature Communications發(fā)表題為“Hub-organized parallel circuits of central circadian pacemaker neurons for visual photoentrainment inDrosophila”的研究論文，通過多電極等膜片鉗電生理方法系統(tǒng)研究了果蠅生物鐘所有時(shí)鐘神經(jīng)元對(duì)光的反應(yīng)特征，結(jié)合光遺傳學(xué)、單細(xì)胞標(biāo)記和突觸示蹤等技術(shù)重構(gòu)出了生物鐘和視覺系統(tǒng)的環(huán)路連接，揭示了生物鐘與光照同步化的環(huán)路機(jī)制。該研究對(duì)于理解睡眠/覺醒等晝夜節(jié)律的調(diào)控具有指導(dǎo)意義。
生物鐘存在于各種生物體，其分子機(jī)制在果蠅和哺乳動(dòng)物中高度保守；它的一個(gè)重要特征是能被環(huán)境光照調(diào)節(jié)，從而讓個(gè)體的生理和行為與晝夜變化同步（如大家熟悉的時(shí)差調(diào)整）。雖然生物鐘的分子機(jī)制已有深入研究（果蠅生物鐘的研究獲2017年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)），但其與光照同步化的環(huán)路機(jī)制（及其調(diào)控生理和行為的神經(jīng)機(jī)制）尚不清楚。過去幾十年，生物鐘被普遍認(rèn)為是通過串行神經(jīng)環(huán)路實(shí)現(xiàn)與光照的同步化。例如，哺乳動(dòng)物主時(shí)鐘（視交叉上核）的腹部時(shí)鐘神經(jīng)元和果蠅腦中的腹側(cè)時(shí)鐘神經(jīng)元被認(rèn)為是先接受眼睛的視覺信號(hào)。這些時(shí)鐘神經(jīng)元將視覺信息傳遞到其它時(shí)鐘神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)生物鐘與光照的同步化。
羅冬根課題組利用了果蠅的遺傳學(xué)優(yōu)勢(shì)，并發(fā)展了果蠅時(shí)鐘神經(jīng)元的多電極膜片鉗電生理記錄方法，解析了生物鐘與光照同步化的機(jī)制。作者利用遺傳學(xué)方法將不同亞群的時(shí)鐘神經(jīng)元失活后，發(fā)現(xiàn)光照依然可有效地同步化果蠅的晝夜節(jié)律。該結(jié)果提示生物鐘利用平行神經(jīng)環(huán)路與光照同步化。為了進(jìn)一步探究生物鐘與光照同步化的環(huán)路機(jī)制，作者發(fā)展了一種保留完整眼結(jié)構(gòu)的大腦標(biāo)本，利用膜片鉗記錄發(fā)現(xiàn)果蠅大腦的150個(gè)時(shí)鐘神經(jīng)元中的多數(shù)亞群都能被光照所興奮，且各自的光反應(yīng)不依賴于彼此。接著，利用記錄電極對(duì)時(shí)鐘神經(jīng)元進(jìn)行單細(xì)胞熒光標(biāo)記，作者實(shí)現(xiàn)了整個(gè)生物鐘在單細(xì)胞水平上的神經(jīng)結(jié)構(gòu)解析，發(fā)現(xiàn)對(duì)光照有反應(yīng)的時(shí)鐘神經(jīng)元將各自的樹突伸到副髓質(zhì)（accessary medulla, aMe）。作者利用激光特異損毀該腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)時(shí)鐘神經(jīng)元對(duì)光的反應(yīng)完全消失。由此得到一重要結(jié)論：生物鐘時(shí)鐘神經(jīng)元從副髓質(zhì)平行地接收視覺信號(hào)。
圖：果蠅生物鐘與光照同步化的HUB神經(jīng)環(huán)路
利用神經(jīng)元示蹤技術(shù)，光遺傳和化學(xué)遺傳等方法，他們進(jìn)一步鑒定了兩條從眼睛傳遞視覺信號(hào)到副髓質(zhì)的獨(dú)立神經(jīng)環(huán)路：Hofbauer-Buchner小眼將其軸突投
射到副髓質(zhì)與各個(gè)時(shí)鐘神經(jīng)元形成單突觸連接；鑒定了一種新的視覺中間神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)該神經(jīng)元接收復(fù)眼的視覺信號(hào)，并在副髓質(zhì)處通過單突觸把視覺信號(hào)傳給時(shí)鐘神經(jīng)元。
這些結(jié)果揭示了果蠅生物鐘與光照同步化的平行神經(jīng)環(huán)路機(jī)制（如圖所示）；該環(huán)路使生物鐘非常高效、精準(zhǔn)、且可靠（抗干擾）地與環(huán)境光照同步化。已有研究提示類似的平行環(huán)路也存在于哺乳動(dòng)物，即生物鐘的平行環(huán)路是一種保守的機(jī)制。
羅冬根研究員為本文的通訊作者；博士生李夢(mèng)彤（13級(jí)PTN）和曹麗慧博士為該文的共同第一作者；博士生曉娜（16級(jí)定量生物學(xué)中心）和博士生唐敏（16級(jí)PTN）為本文做出重要貢獻(xiàn)。這工作獲得國(guó)家自然基金委、膜國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-06506-5
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