中國科大龍冬教授課題組在Ras変構(gòu)動(dòng)力學(xué)研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)龍冬教授課題組運(yùn)用液體核磁共振波譜方法在癌基因蛋白Ras活性態(tài)変構(gòu)動(dòng)力學(xué)研究領(lǐng)域取得重要新進(jìn)展，相關(guān)成果以“Extending the Lifetime of Native GTP-Bound Ras for Site-Resolved NMR Measurements: Quantifying the Allosteric Dynamics”為題發(fā)表于著名學(xué)術(shù)期刊《Angewandte Chemie International Edition》。
作為細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，Ras蛋白的活性改變與人類惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，也因此成為抗癌藥物研制的重要靶標(biāo)。處于天然GTP分子結(jié)合狀態(tài)下的Ras位點(diǎn)特異性動(dòng)力學(xué)信息對(duì)深刻理解其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理以及相關(guān)抑制劑研究至關(guān)重要，但由于Ras本身的GTP酶活導(dǎo)致其活性狀態(tài)極不穩(wěn)定而不易研究。在本項(xiàng)工作中，龍冬課題組通過實(shí)時(shí)核磁共振實(shí)驗(yàn)首次獲得Sos介導(dǎo)下的Ras不對(duì)稱核苷交換反應(yīng)的直接動(dòng)力學(xué)證據(jù)，并利用這一反應(yīng)方向選擇性發(fā)展了一項(xiàng)可延長癌基因蛋白Ras活性態(tài)的有效實(shí)驗(yàn)方法，使得針對(duì)Ras天然活性態(tài)的多維核磁波譜學(xué)測(cè)量成為可能。在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了天然Ras-GTP復(fù)合物的近全位點(diǎn)（97%）的主鏈信號(hào)指認(rèn)；并運(yùn)用基于自旋弛豫的核磁共振方法以及一項(xiàng)新發(fā)展的數(shù)字信號(hào)后處理技術(shù)獲得Ras天然活性態(tài)在毫秒時(shí)間尺度的構(gòu)象動(dòng)態(tài)特性。這一工作中揭示的Ras協(xié)同構(gòu)象動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)涵蓋了近年來發(fā)現(xiàn)的重要變構(gòu)抑制劑結(jié)合位點(diǎn)，支持了分子間識(shí)別的構(gòu)象選擇理論。
龍冬教授課題組多年從事Ras分子構(gòu)象動(dòng)態(tài)學(xué)的研究。在之前的工作中綜合多種核磁共振弛豫實(shí)驗(yàn)技術(shù)定量捕捉到非活化態(tài)下Ras一項(xiàng)交換相關(guān)時(shí)間為34微秒的局部構(gòu)象運(yùn)動(dòng)，并證實(shí)其與多種共價(jià)性和非共價(jià)性抑制劑分子作用口袋形成密切相關(guān)（Angew Chem, 2016）。在本次研究中進(jìn)一步闡明Ras天然活性態(tài)的構(gòu)象動(dòng)態(tài)屬性，為完整理解及調(diào)控Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性奠定了重要基礎(chǔ)。
該課題組研究生陳曉敏、姚海杰及王慧為論文共同第一作者。該工作得到科技部、基金委和中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.201812902
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