“開(kāi)關(guān)式”聚酮合酶結(jié)構(gòu)域新發(fā)現(xiàn)開(kāi)拓聚酮藥物研發(fā)新方向
近日，《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（Angewandte Chemie International Edition）在線發(fā)表了鄧子新院士團(tuán)隊(duì)孫宇輝教授為通訊作者、博士生徐韡和翟貴發(fā)為共同第一作者的研究論文，報(bào)道了微生物聚酮合酶生物合成機(jī)制的又一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)。
聚酮化合物是自然界功能、結(jié)構(gòu)和活性最為多樣化的天然產(chǎn)物之一，被稱之為人類藥物的天然寶庫(kù)。它是由聚酮合酶（Polyketide synthase, PKS）催化形成的，其中還原結(jié)構(gòu)域的種類和數(shù)量決定了聚酮化合物結(jié)構(gòu)的多樣性。盡管各種聚酮化合物結(jié)構(gòu)各異，但它們基本都遵循著一套“結(jié)構(gòu)與功能線性對(duì)應(yīng)”的共同規(guī)律來(lái)實(shí)現(xiàn)分子結(jié)構(gòu)的有序組裝。這意味著人們可基于這一規(guī)律，預(yù)先通過(guò)聚酮合酶模塊和結(jié)構(gòu)域的理性設(shè)計(jì)，定向合成出全新的非天然“天然產(chǎn)物”，也正是聚酮合酶這一精巧的共線性特點(diǎn)，使之成為人們認(rèn)識(shí)和改造天然產(chǎn)物的熱點(diǎn)研究對(duì)象。然而，與這種結(jié)構(gòu)與功能共線性規(guī)律相悖的“例外”則會(huì)進(jìn)一步拓展并豐富人們對(duì)于這一基本規(guī)律的認(rèn)識(shí)和應(yīng)用。基于這種思維，孫宇輝教授研究組以來(lái)自于海南紅樹(shù)林的鏈霉菌Streptomyces sp. 211726所產(chǎn)生的36元大環(huán)內(nèi)酯類聚酮化合物――阿扎霉素（Azalomycin F）為研究對(duì)象，通過(guò)系統(tǒng)的運(yùn)用微生物分子遺傳學(xué)及分子酶學(xué)研究手段，首次挖掘出暗藏在聚酮合酶中一種可自動(dòng)開(kāi)關(guān)的烯醇還原酶結(jié)構(gòu)域及其催化機(jī)制，即在一個(gè)可重復(fù)使用的聚酮合酶模塊中，同一個(gè)烯醇還原酶結(jié)構(gòu)域可以根據(jù)需要在兩次碳鏈延伸過(guò)程中，如電源開(kāi)關(guān)般進(jìn)行關(guān)閉或開(kāi)啟，從而催化形成不同的結(jié)構(gòu)衍生物。這一新穎而獨(dú)特機(jī)制的揭示不僅拓寬了人們對(duì)聚酮合酶經(jīng)典的線性裝配模式的認(rèn)識(shí)，也將為新型聚酮化合物的創(chuàng)制提供新的理論指導(dǎo)。
鄧子新院士團(tuán)隊(duì)成員長(zhǎng)期扎實(shí)聚焦于微生物天然產(chǎn)物生物合成的機(jī)理性研究并及時(shí)拓展在藥物結(jié)構(gòu)和功能創(chuàng)新方面的應(yīng)用，近年來(lái)不斷取得一系列開(kāi)拓性研究成果。孫宇輝教授領(lǐng)銜的這個(gè)新發(fā)現(xiàn)就是該團(tuán)隊(duì)在此領(lǐng)域的又一最新重要進(jìn)展，無(wú)疑為聚酮藥物的人工創(chuàng)新開(kāi)拓了一項(xiàng)新的思維方向和創(chuàng)新途徑。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目資助。
論文鏈接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201701220/full
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