日前，國際著名雜志《Cell》系列刊物《Chemistry & Biology》正式發(fā)表于武漢大學(xué)藥學(xué)院孫宇輝教授課題組近期在慶大霉素生物合成途徑研究方面的重要進(jìn)展，首次破解了傳統(tǒng)抗生素藥物慶大霉素在細(xì)胞生物合成中的一個(gè)關(guān)鍵中樞。
慶大霉素（gentamicin）是一種重要的氨基糖苷類抗生素，由于其在治療細(xì)菌感染方面所表現(xiàn)出的良好療效而在臨床上得到長期廣泛的應(yīng)用。特別是近幾年來所展示的在腫瘤治療方面的應(yīng)用潛力使得這一傳統(tǒng)藥物開始煥發(fā)出新的活力并重新成為抗生素領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。然而，這一為人類健康做出杰出貢獻(xiàn)的臨床藥物自上世紀(jì)六十年代發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用以來，其生物合成機(jī)制的機(jī)理一直是個(gè)未解之謎。
孫宇輝教授課題組與英國劍橋大學(xué)生物化學(xué)系Peter Leadlay教授合作，綜合利用分子遺傳學(xué)和生物化學(xué)等研究手段，首次證實(shí)了慶大霉素生物合成途徑的代謝中間產(chǎn)物慶大霉素X2是引發(fā)慶大霉素多組分合成的一個(gè)關(guān)鍵中樞，X2中C-6’位經(jīng)Radical SAM依賴型甲基轉(zhuǎn)移酶GenK甲基化形成G418，使代謝支路之一導(dǎo)向形成慶大霉素C2、C2a和C1；同時(shí)，X2中C-6’位又可由黃素依賴型脫氫酶GenQ催化，通過氧化脫氫反應(yīng)產(chǎn)生6’-DOX，最終導(dǎo)向形成慶大霉素C1a和C2b。該發(fā)現(xiàn)為在分子水平上全面揭示了慶大霉素的生物合成機(jī)制，并利用組合生物合成和合成生物學(xué)方法和技術(shù)開展氨基糖苷類抗生素高效定向優(yōu)化和創(chuàng)新提供了理論依據(jù)。
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