許杰團(tuán)隊(duì)在《Oncogene》和《RSC Chemical Biology》報(bào)道靶向降解PD-L1和PD-1的新分子
?近日，我院許杰課題組分別在Oncogene和RSC Chemical Biology期刊發(fā)表研究論文，報(bào)道氨氯地平（amlodipine）對(duì)PD-L1的誘導(dǎo)自噬降解作用，以及PD1-PALM對(duì)PD-1的靶向降解作用。
?該課題組通過(guò)“老藥新用“思路篩選已有藥物分子庫(kù)，發(fā)現(xiàn)氨氯地平（心血管疾病藥物）能夠顯著地促進(jìn)PD-L1蛋白在腫瘤細(xì)胞中的降解。通過(guò)機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)氨氯地平通過(guò)降低細(xì)胞漿內(nèi)的鈣離子水平，減少Calpain對(duì)Becklin1的剪切從而促進(jìn)自噬。這種自噬是對(duì)循環(huán)內(nèi)體（recycling endosome）具有高度選擇性的，使富集在循環(huán)內(nèi)體上的PD-L1蛋白發(fā)生降解。值得注意的是，MHC、PD-L2等其它的被檢測(cè)膜蛋白并未發(fā)生降解。
?通過(guò)功能實(shí)驗(yàn)，作者發(fā)現(xiàn)氨氯地平能夠有解腫瘤細(xì)胞和組織中的PD-L1蛋白，從而解除PD-1受體對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，重新激活CD8+細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷。在MC38荷瘤小鼠模型中，氨氯地平以劑量依賴的方式抑制腫瘤生長(zhǎng)，并促進(jìn)了CD8+細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤(rùn)。
?由于PD-1/PD-L1抗體藥對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的靶蛋白都有阻斷作用，因此上述免疫檢查點(diǎn)抑制劑的副作用包括自身免疫性心肌炎，而作者發(fā)現(xiàn)氨氯地平并不影響心肌細(xì)胞的PD-L1降解，也不增加炎性細(xì)胞在心肌組織的浸潤(rùn)，這與循環(huán)內(nèi)體在不同組織和細(xì)胞的豐度有關(guān)。因此，氨氯地平具有不同于抗體藥物的作用機(jī)制，并且可能具備潛在的安全性優(yōu)勢(shì)，值得在今后進(jìn)一步研究其與抗體藥物的協(xié)同抗腫瘤作用。相關(guān)論文以Repurposing screen identifies Amlodipine asan inducer of PD-L1 degradation and antitumor immunity為題發(fā)表于近期發(fā)表在Oncogene雜志上。
?在另一項(xiàng)研究中，許杰課題組與我院陸豪杰教授課題組開(kāi)展合作，報(bào)道了PD-1的棕櫚?；揎椉捌鋵?duì)穩(wěn)定PD-1表達(dá)的作用。通過(guò)2-BP小分子抑制棕櫚酰化可阻斷PD-1與Rab11蛋白的結(jié)合，從而促進(jìn)PD-1運(yùn)送至溶酶體降解。作者發(fā)現(xiàn)PD-1棕櫚?；揎椕钢饕獮镈HHC9（不同于PD-L1的DHHC3），其修飾的基序?yàn)椤癡ICSRAAR“，這種多肽與穿膜肽進(jìn)行整合后，可導(dǎo)入細(xì)胞并競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合DHHC9，抑制內(nèi)源的PD-1棕櫚?；?，從而誘導(dǎo)PD-1的溶酶體降解。
?這種新的PD-1抑制劑不同于以往的抗體或用于阻斷PD-1/PD-L1結(jié)合的小分子或多肽，具有較強(qiáng)的新穎性，相關(guān)工作以A peptidic inhibitor for PD-1 palmitoylation targets its expression and functions為題于近日發(fā)表在英國(guó)皇家化學(xué)會(huì)期刊RSC Chemical Biology，入選Editors‘ Choice，并在期刊封面展示。
PD1-PALM論文在期刊封面顯示
?上述兩項(xiàng)的前期工作在上海交通大學(xué)完成，在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)和論文修稿階段的研究依托復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)完成，并獲得了復(fù)旦大學(xué)科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)和上海市科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃的資助支持。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41388-020-01592-6
https://pubs.rsc.org/da/content/articlehtml/2021/cb/d0cb00157k
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