郭沛副研究員與香港中文大學Sik Lok Lam教授在Nucleic Acids Research雜志發(fā)表論文：揭示脊髓小腦共濟失調10型中ATTCT五核苷酸重復序列擴增突變的潛在機制
近日，我院郭沛副研究員與香港中文大學Sik Lok Lam教授在Nucleic Acids Research（IF：11.1）雜志發(fā)表了一篇題名為“Minidumbbell structures formed by ATTCT pentanucleotide repeats in spinocerebellar ataxia type 10”的研究型論文，揭示了脊髓小腦共濟失調10型中ATTCT五核苷酸重復序列擴增突變的潛在機制。郭沛副研究員為本文第一&通訊作者（論文鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkaa495/5855638）。
神經(jīng)退行性疾病是一種大腦和脊髓細胞神經(jīng)元逐漸退化至死亡的慢性疾病，多具遺傳性質，對人類健康造成嚴重威脅。其中，脊髓小腦共濟失調10型是由ATXN10基因9號位內含子中(ATTCT)n五核苷酸重復序列的擴增突變引起：正常人基因中ATTCT的重復數(shù)目n約為10-22，而患者基因中n值則擴增至約850-4500。重復序列的擴增突變可發(fā)生在DNA復制過程中，當新生鏈形成異常的非-B型DNA結構并有效地逃離DNA修復機制后，將導致新生鏈長于模板鏈，即擴增突變。
本研究利用高分辨率液體核磁共振技術首次對ATTCT重復序列的非B-型DNA結構進行解析。研究結果表明無論鏈長短，ATTCT重復序列傾向在鏈的5’末端形成“迷你啞鈴”(minidumbbell)狀的非B-型DNA結構。利用核磁共振數(shù)據(jù)結合分子動力學計算的方法，成功測定出該“迷你啞鈴”的高分辨率三維空間結構并提交至Protein Data Bank（PDB ID: 6IY5）。該“迷你啞鈴”結構由一個常規(guī)的TTCTA五環(huán)苷酸環(huán)和一個假型TTCT/A五環(huán)苷酸環(huán)通過環(huán)-環(huán)相互作用折疊而成。
此外，本研究通過體外引物延伸實驗證明當該“迷你啞鈴”結構在距離DNA復制位點5-bp或更遠處形成時，它能夠逃避DNA聚合酶的校對功能，滯留在引物鏈上從而導致新生鏈的擴增。
研究成果揭示了脊髓小腦共濟失調10型中ATTCT五核苷酸重復序列擴增突變的潛在機制，為靶向結合ATTCT非B-型DNA的小分子藥物研發(fā)提供了有用的結構信息。
該研究得到了華南理工大學人才隊伍建設經(jīng)費（x2sw/K5190420）和香港優(yōu)配研究基金（CUHK14302915）的支持。
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