上海交大朱鶴，高維強(qiáng)，李力及復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院孫金嶠合作發(fā)現(xiàn)： 組蛋白甲基化修飾控制抗原受體基因多樣性的產(chǎn)生
適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是人們能夠在多病原體環(huán)境下健康生存的主要保障，也是免疫力的主要“動力輸出”。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)主要由T、B 淋巴細(xì)胞組成，而在淋巴細(xì)胞發(fā)育早期會經(jīng)歷由RAG1/2 復(fù)合物起始的抗原受體基因的DNA 的VDJ 重排，從而產(chǎn)生多樣性的抗原受體并最終決定了適應(yīng)性免疫系統(tǒng)識別抗原的能力1,2。而淋巴細(xì)胞發(fā)育的異常往往會導(dǎo)致免疫缺陷疾病并嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量。
抗原受體基因的重排過程涉及到RAG 蛋白復(fù)合物與DNA 的識別、切割和重組， DNA或者組蛋白的修飾被認(rèn)為參與了這個(gè)過程的精密調(diào)控。然而我們對表觀遺傳修飾如何影響VDJ 重排及抗原受體多樣性的產(chǎn)生仍然認(rèn)識有限。2019 年7 月26 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院朱鶴、上海交大生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院高維強(qiáng)、李力及復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院孫金嶠合作在Nature Communications 在線發(fā)表了研究成果The histone methyltransferase Setd2 is indispensable for V(D)J recombination，該工作發(fā)現(xiàn)了組蛋白H3K36me3 甲基化轉(zhuǎn)移酶Setd2 在淋巴細(xì)胞譜系發(fā)育中的重要作用，揭示了H3K36me3 的表觀遺傳修飾在VDJ 重排過程中不可或缺。
該研究通過利用多種轉(zhuǎn)基因小鼠模型，分別在造血系統(tǒng)、T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞中敲除Setd2 基因，發(fā)現(xiàn)該基因缺失都導(dǎo)致了分化的淋巴細(xì)胞數(shù)量和比例的急劇減少。進(jìn)一步通過分析前體淋巴細(xì)胞的發(fā)育情況發(fā)現(xiàn)T、B 淋巴細(xì)胞在VDJ 重排時(shí)期發(fā)育受阻。通過ChIP、RNA-seq 等技術(shù)研究者發(fā)現(xiàn)Setd2 缺失導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞發(fā)育受阻是由于該基因缺失后使得抗原受體基因的H3K36me3 水平降低，導(dǎo)致Rag1 蛋白在抗原受體基因的重組位點(diǎn)上的識別能力降低，且DNA 損傷修復(fù)信號受損。這兩方面的因素使Setd2 缺失的T/B 前體細(xì)胞中Rag1 蛋白不能高效的介導(dǎo)重組位點(diǎn)DNA 的斷裂，且斷裂的DNA 不能被有效的修復(fù)，最終導(dǎo)致VDJ 重排缺陷，T/B 淋巴細(xì)胞發(fā)育受阻。通過分析大規(guī)模免疫缺陷病人的突變信息，研究者在未知病因的免疫缺陷病人當(dāng)中鑒定出Setd2 的失活突變，進(jìn)一步為臨床診斷與治
療這一類疾病提供了可靠的靶點(diǎn)和理論依據(jù)3。
該研究的第一作者為上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院的博士研究生吉忠忠。該研究也得到了仁濟(jì)醫(yī)院血液科侯健主任和沈麗菁主任醫(yī)師的大力支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-019-11282-x
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