NatGenet |生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院李力組合作研究揭示哺乳動(dòng)物卵子表觀基因組建立機(jī)制和功能
2019年4月29日，上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院李力研究組與清華大學(xué)生命學(xué)院頡偉研究組、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所李偉研究組通過(guò)緊密合作，在《自然-遺傳學(xué)》(NatureGenetics)期刊以長(zhǎng)文形式報(bào)道了題為《SETD2調(diào)控母源表觀基因組、基因組印記以及早期胚胎發(fā)育》（SETD2 regulates the maternal epigenome, genomic imprinting and embryonic development）的研究論文，首次系統(tǒng)地闡明了表觀遺傳修飾之間如何通過(guò)相互作用建立包括基因印記的卵子表觀基因組，及其如何對(duì)早期胚胎發(fā)育產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。這一重要發(fā)現(xiàn)不僅在小鼠卵母細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中揭示了母源表觀基因組建立的分子機(jī)制和功能，還為將來(lái)臨床評(píng)估卵母細(xì)胞質(zhì)量以及探索早期發(fā)育相關(guān)疾病提供了新的理論基礎(chǔ)和研究方向。
在生命起始的時(shí)候，健康的卵母細(xì)胞對(duì)于胚胎早期發(fā)育是至關(guān)重要的。卵母細(xì)胞不僅提供了一半的DNA，而且提供了受精卵發(fā)育所必需的母源mRNA、蛋白質(zhì)、細(xì)胞器等。另外，卵母細(xì)胞中的表觀遺傳信息如基因印記則保證了哺乳動(dòng)物的兩性繁殖。有趣的是，之前研究表明，哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞具有獨(dú)特的表觀基因組。例如，DNA甲基化在小鼠卵母細(xì)胞中分布于活躍轉(zhuǎn)錄區(qū)域。而組蛋白修飾H3K4me3和H3K27me3則高度富集在轉(zhuǎn)錄抑制，具有DNA低甲基化的區(qū)域。然而至今，這種獨(dú)特的表觀基因組在卵母細(xì)胞中是如何建立的，以及如何影響卵子發(fā)生和早期胚胎發(fā)育仍然知之甚少。
SETD2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，能夠在組蛋白H3第36位賴氨酸上加上第三個(gè)甲基化修飾（H3K36me3）。H3K36me3通常出現(xiàn)在轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)域，被認(rèn)為是一種由RNA 聚合酶轉(zhuǎn)錄時(shí)所帶來(lái)的組蛋白修飾。此外，SETD2還是一個(gè)抑癌因子，在抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起關(guān)鍵作用。李力副研究員在2014年建立了Setd2條件性基因敲除小鼠模型并在生殖、發(fā)育和癌癥等領(lǐng)域展開(kāi)廣泛的功能研究（Zuo et al, J Bio Chem, 2018；Wang et al,PloS Biol, 2018）。由此，合作組首先利用頡偉課題組于2016年開(kāi)發(fā)的高靈敏STAR ChIP-seq技術(shù)，系統(tǒng)地檢測(cè)了小鼠卵母細(xì)胞與早期胚胎發(fā)育過(guò)程中H3K36me3的分布情況。結(jié)果顯示，在小鼠卵母細(xì)胞中，H3K36me3與DNA甲基化呈現(xiàn)非常強(qiáng)的正相關(guān)性，而與H3K4me3以及H3K27me3則呈現(xiàn)互斥分布模式。隨后，通過(guò)在卵母細(xì)胞中特異性敲除Setd2，研究人員發(fā)現(xiàn)該雌性小鼠具有不育特征。進(jìn)一步研究表明，卵母細(xì)胞中表觀遺傳修飾的分布情況發(fā)生了巨大的改變，包含以下幾個(gè)方面：1）H3K36me3在全基因組基本丟失；2）全基因組的DNA甲基化建立高度異常；3）母源基因印記完全丟失，同時(shí)這些區(qū)域錯(cuò)誤的加上了拮抗DNA甲基化的H3K4me3。4）H3K4me3和H3K27me3被錯(cuò)誤的建立在很多其他的轉(zhuǎn)錄活躍區(qū)域，其中H3K27me3的錯(cuò)誤建立伴隨著基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)。與之同時(shí)，Setd2敲除卵母細(xì)胞排卵率下降，受精后早期胚胎發(fā)育阻滯在受精卵1細(xì)胞時(shí)期。為了進(jìn)一步研究Setd2缺陷卵子如何造成早期胚胎發(fā)育阻滯，研究人員通過(guò)卵母細(xì)胞核質(zhì)互換以及單精子顯微注射受精的技術(shù)，揭示了Setd2母源缺陷的細(xì)胞質(zhì)能夠引起植入前胚胎發(fā)育阻滯，而染色質(zhì)的缺陷則會(huì)導(dǎo)致植入后胚胎發(fā)育致死。因此，SETD2作為一個(gè)卵子表觀基因組的核心調(diào)控因子，對(duì)確保卵母細(xì)胞表觀基因組的正常建立，以及維持隨后胚胎發(fā)育至關(guān)重要。
頡偉教授、李力副研究員與李偉教授為本文的通訊作者，徐倩華博士、博士研究生向云龍、王秋軍以及王樂(lè)韻博士為本文共同第一作者。合作實(shí)驗(yàn)室包括英屬哥倫比亞大學(xué)Matthew C. Lorincz研究組、Louis Lefebvre研究組與武漢大學(xué)吳旻研究組等。該研究獲得了國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委、癌基因及癌相關(guān)基因國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、上海市科委和上海市教委高峰學(xué)科/生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院創(chuàng)新項(xiàng)目培育行動(dòng)計(jì)劃的大力支持。
SETD2調(diào)控卵母細(xì)胞表觀基因組、基因印記和早期胚胎發(fā)育
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41588-019-0398-7
https://doi.org/10.1038/s41588-019-0398-7
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