張文清課題組在Leukemia發(fā)文，發(fā)現(xiàn)斑馬魚Asxl1基因突變影響中性粒細胞發(fā)育
髓系惡性腫瘤（myeloid malignancies）是一類嚴重影響人類生命健康的血液疾病，它主要包括慢性階段的骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）、骨髓增生性腫瘤（myeloproliferative neoplasms，MPN）、慢性粒單核細胞白血?。╟hronic myelomonocytic leukemia，CMML）和急性階段的急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）[1]。從2009年開始，就陸續(xù)有報導指出，在這幾類髓系惡性腫瘤的病人中常能發(fā)現(xiàn)ASXL1這個基因的突變[2]，它的突變主要是移碼或者無義突變，從而導致羧基端蛋白的截短，缺失羧基端的ASXM2和PHD功能域，此外，ASXL1常與其他基因共同發(fā)生突變，并且它的突變通常與臨床上不良預后相關(guān)。而現(xiàn)在對于ASXL1突變導致這幾類疾病的發(fā)病機制還并不明確，這也是研究者們的主要關(guān)注點，了解相關(guān)的疾病發(fā)生機制可以為臨床治療提供線索。
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2021年1月22日，華南理工大學張文清課題組與南方醫(yī)科大學顏光玗課題組聯(lián)合在Leukemia上在線發(fā)表題為“Asxl1 C-terminal mutation perturbs neutrophil differentiation in zebrafish”的研究論文，揭示了Asxl1羧基端功能域的突變所影響的中性粒細胞發(fā)育異?？赡苁亲鳛樗柘祼盒阅[瘤的發(fā)病起始。
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圖1 斑馬魚Asxl1突變導致髓系惡性腫瘤示意圖
作者在斑馬魚中構(gòu)建了與病人類似的羧基端缺失突變體，突變體主要表現(xiàn)為特異地影響中性粒細胞的發(fā)育，asxl1突變體胚胎期階段成熟中性粒細胞標記基因lyz和mpx表達明顯下降，此外，分選出中性粒細胞進行分類計數(shù)同樣發(fā)現(xiàn)帶分葉核的中性粒細胞比例明顯下降，并且該現(xiàn)象同樣出現(xiàn)在6個月的成魚，其血象主要呈現(xiàn)為中性粒細胞發(fā)育不良的骨髓增生異常綜合征（MDS with neutrophilic dysplasia）。這提示，Asxl1的截短突變主要影響中性粒細胞的發(fā)育，表現(xiàn)為中性粒細胞發(fā)育不良的骨髓增生異常綜合征。
此外，在1年齡的斑馬魚中，作者發(fā)現(xiàn)，除了粒細胞發(fā)育異常，突變體中也出現(xiàn)單核巨噬細胞增多以及髓系祖細胞的輕微上升。并且有13%的突變體在粒細胞減少的基礎(chǔ)上會累積單核巨噬細胞異常增多的CMML或者髓系祖細胞異常增多的AML的表型。由此表明，asxl1突變體中的成熟粒細胞減少的表型可能是作為髓系惡性腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)。
圖2 斑馬魚asxl1截短突變導致中性粒細胞發(fā)育不良
為了進一步研究asxl1突變后導致粒細胞發(fā)育不良的機制，作者進行了轉(zhuǎn)錄組分析，與所觀察到的表型類似，作者同樣發(fā)現(xiàn)了成熟中性粒細胞的各個標記基因表達下調(diào)，而其他譜系及髓系相關(guān)標記基因表達并沒有明顯差異，此外，也發(fā)現(xiàn)了與炎癥相關(guān)的基因的表達上調(diào)，并通過差異基因的富集分析也主要發(fā)現(xiàn)富集在損傷反應(yīng)，這些結(jié)果進一步證實asxl1突變后對中性粒細胞發(fā)育的重要影響。此外，作者也發(fā)現(xiàn)在asxl1突變體中，PRC1復合體中的bmi1a和cbx4的表達下降。而從已有的研究中所展示的bmi1a在髓系發(fā)育中可能的重要作用也提示作者bmi1a可能參與粒細胞發(fā)育過程，于是，作者進一步通過抑制劑處理及拯救實驗發(fā)現(xiàn)bmi1a表達的下降與asxl1突變體中粒細胞發(fā)育不良的現(xiàn)象相關(guān)。
圖3?asxl1突變體中bmi1a表達的下降與中性粒細胞發(fā)育不良相關(guān)
該研究首次證明了Asxl1在中性粒細胞發(fā)育過程中的重要作用，結(jié)果也提示中性粒細胞發(fā)育不良可能作為髓系惡性腫瘤進展的基礎(chǔ)，并闡明了Asxl1可通過影響B(tài)mi1a的表達而調(diào)節(jié)中性粒細胞的發(fā)育。
華南理工大學博士后方瀟為該論文第一作者，華南理工大學張文清教授和南方醫(yī)科大學顏光玗教授為共同通訊作者。該論文的其他作者還包括徐頌恩、張譯月、徐進、黃志斌、劉偉和王順清。
參考文獻：
1.?Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to theWorld Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia[J]. Blood, 2016, 127(20): 2391-2405.
2. Gelsi-BoyerV, Brecqueville M, Devillier R, et al. Mutations in ASXL1 are associated with poor prognosis across the spectrum of malignant myeloid diseases[J]. J HematolOncol, 2012, 5: 12.
（來源：中國斑馬魚信息中心；撰稿：方瀟）
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