我院雙聘PI趙世民和徐彥輝合作成功揭示氨基酸感知信號(hào)通路
營(yíng)養(yǎng)代謝物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)如何被感知是至今未被闡明的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域重要科學(xué)問(wèn)題。近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞對(duì)葡萄糖衍生物果糖1,6-二磷酸、谷氨酰胺和精氨酸等代謝物的感知分別調(diào)控AMPK和mTORC1等重要的細(xì)胞信號(hào)通路，彰顯了代謝物感知的重要性。盡管如此，細(xì)胞如何系統(tǒng)感知某一類代謝物并傳遞其信號(hào)的研究依然所知甚少。
氨基酸是細(xì)胞內(nèi)最重要的一類代謝物，除參與蛋白質(zhì)合成外，眾多氨基酸還參與不同的重要信號(hào)通路調(diào)控。比如，亮氨酸可以激活mTORC1信號(hào)通路，谷氨酰胺可以抑制細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)通路。尤其讓人疑惑的是，參與蛋白質(zhì)合成的亮氨酸t(yī)RNA合成酶和谷氨酰胺tRNA合成酶分別可以激活mTORC1信號(hào)通路6和細(xì)胞凋亡相關(guān)信號(hào)通路，一些導(dǎo)致疾病的tRNA合成酶的突變，如甘氨酸t(yī)RNA合成酶等tRNA合成酶的突變并不影響其氨基酸的識(shí)別和激活，卻導(dǎo)致如腓腸肌萎縮癥等神經(jīng)性疾病，無(wú)法用蛋白質(zhì)合成紊亂來(lái)解釋病因。氨基酸如何被感知，tRNA合成酶是否參與了氨基酸的感知和信號(hào)傳導(dǎo)，長(zhǎng)期未能被破解。
我院趙世民、徐薇、徐彥輝團(tuán)隊(duì)通過(guò)近五年的研究發(fā)現(xiàn)，tRNA合成酶除了識(shí)別氨基酸和激活tRNA在蛋白質(zhì)合成中扮演功能外，還具有修飾蛋白質(zhì)賴氨酸的功能。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)某種氨基酸水平升高的時(shí)候，它會(huì)結(jié)合其對(duì)應(yīng)的tRNA合成酶，生成的活性中間體氨酰AMP，結(jié)合了氨基酸的tRNA合成酶的同時(shí)，促進(jìn)它與特定的胞內(nèi)蛋白質(zhì)相互結(jié)合，并通過(guò)生成的活性中間物修飾其相互作用蛋白，把這個(gè)氨基酸修飾到底物的賴氨酸上。被氨基酸修飾的蛋白質(zhì)性質(zhì)發(fā)生改變，將氨基酸豐富程度的信息傳遞給細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，修飾到底物蛋白質(zhì)賴氨酸上的氨基酸至少可以被包括去乙酰化酶在內(nèi)的去修飾酶移除。因此，氨基酸修飾是動(dòng)態(tài)可逆的蛋白質(zhì)翻譯后修飾。被氨基酸修飾后的蛋白質(zhì)發(fā)生功能改變，比如，亮氨酸可以通過(guò)亮氨酸t(yī)RNA合成酶（LARS）修飾mTOR復(fù)合體的蛋白R(shí)agA，在亮氨酸濃度升高的時(shí)候激活mTOR；而谷氨酰胺可以通過(guò)谷氨酰胺tRNA合成酶（QARS）修飾并失活調(diào)控細(xì)胞凋亡的蛋白ASK1，在谷氨酰胺濃度升高的時(shí)候抑制細(xì)胞凋亡。
這些研究首次發(fā)現(xiàn)了tRNA合成酶和去乙酰化酶的全新功能，為解決困擾人們多年的氨基酸感知和信號(hào)傳導(dǎo)的問(wèn)題打開(kāi)了新的窗口?；谶@些發(fā)現(xiàn)，人們將有可能闡明不同氨基酸如何特異調(diào)控不同信號(hào)通路，不同tRNA合成酶突變?nèi)绾螌?dǎo)致不同人類疾病的機(jī)制并開(kāi)發(fā)全新的干預(yù)策略。
這項(xiàng)研究成果于2017年11月30日發(fā)表在國(guó)際營(yíng)養(yǎng)代謝頂級(jí)期刊《細(xì)胞代謝》（Cell Metabolism）。復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院、生物醫(yī)學(xué)研究院、遺傳工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和生命科學(xué)學(xué)院是文章的并列第一完成單位。何嚇俤博士（復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士，2017年國(guó)家“博新計(jì)劃”入選者）是本論文第一作者，遺傳工程國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院趙世民教授領(lǐng)導(dǎo)了該研究，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院徐薇副研究員和徐彥輝教授在氨基酸修飾的發(fā)現(xiàn)、功能研究以及結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究中做出主要貢獻(xiàn)，是論文的共同通信作者。本研究還得到中科院上海生化細(xì)胞所王恩多院士課題組和復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院唐惠儒教授課題組的協(xié)助。項(xiàng)目受到了國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重大研究計(jì)劃、上海市基礎(chǔ)研究經(jīng)費(fèi)的支持。
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