復旦MCB實驗室在《Molecular Cell》雜志在線發(fā)表最新研究成果
2015年5月14日，復旦大學生物醫(yī)學研究院分子與細胞生物學實驗室（復旦MCB）在Molecular Cell雜志上發(fā)表了科研論文，題為A Non-Canonical Function of Gβ as a Subunit of E3 Ligase in Targeting GRK2 Ubiquitylation. 該論文第一作者為查正宇博士。研究首次證實，G蛋白β亞基(Gβ)作為E3泛素連接酶的亞基，在調控G蛋白偶聯(lián)受體激酶2(GRK2)功能中發(fā)揮著重要作用。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是一個龐大的跨膜蛋白家族，這些蛋白位于細胞表面，負責識別和結合特殊的信號分子（配體）。GPCR的細胞外部分與配體結合之后，會將信號傳遞到細胞內(nèi)部，然后G蛋白將信號放大并通過一系列生化反應激活細胞應答。上述過程對于細胞的正常功能是至關重要的，發(fā)生一點小故障就可能引起嚴重的疾病。正因如此，GPCR成為了現(xiàn)代藥物開發(fā)中最重要的靶標，目前臨床上超過三分之一的治療藥物都是靶向GPCRs——包括過敏癥和心臟藥物，針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和抗抑郁的藥物。
在GPCRs經(jīng)典信號中，異三聚體G蛋白通過與上游偶聯(lián)蛋白GRCR以及下游效應器蛋白質（Effector）的作用把細胞外信號傳到細胞內(nèi)，進而感知和響應外界環(huán)境變化。異三聚體G蛋白由三個亞基：Gα、Gβ和Gγ組成。其中Gα是鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，Gβγ為二聚體，初始狀態(tài)時Gα與GDP結合，并與Gα形成三聚體。當GPCR接受外界刺激時，異三聚體G蛋白被激活，Gα亞基釋放GDP然后與GTP結合，同時Gα亞基與Gβγ二聚體相分離分別作用于自己的下游效應器蛋白，進而細胞對外界刺激產(chǎn)生一系列變化。
在該篇科研論文中，復旦MCB的研究人員發(fā)現(xiàn)Gβ與DDB1結合，形成DDB1-CUL4A-ROC1泛素連接酶，可調控底物蛋白GRK2的泛素化和穩(wěn)定性。GPCR信號通路的激活可導致PKA介導DDB1-Ser645位點磷酸化，使得DDB1與Gβ2分離，致使GRK2蛋白穩(wěn)定性增加。敲除Cul4a基因可引起雄鼠心臟肥大，而敲除一個Grk2等位基因則可部分挽救這一表型。已知GRK2與高血壓心肌肥大、慢性心臟衰竭等密切相關，該研究為心血管疾病相關臨床藥物研發(fā)提供了新的靶點。
作者：MCB課題組
版權與免責聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點或證實其真實性，也不構成其他建議。僅提供交流平臺，不為其版權負責。如涉及侵權，請聯(lián)系我們及時修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com