胡穎課題組在腫瘤細(xì)胞調(diào)控氧化應(yīng)激機制研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展
哈工大報訊（王計/文）我校生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院胡穎教授研究團隊在腫瘤細(xì)胞調(diào)控氧化應(yīng)激的分子機制研究方面取得重要進(jìn)展。研究成果于10月12日以長文（Article）的形式發(fā)表于腫瘤學(xué)頂級專業(yè)期刊《腫瘤細(xì)胞》（Cancer Cell）（Cell子刊，影響因子：27.407），論文題目為《iASPP作為一種抗氧化因子通過與Nrf2競爭結(jié)合Keap1的方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長和耐藥》，文章通訊作者為胡穎，該團隊博士生葛文杰和趙坤明為共同第一作者，博士生王星文、碩士生李華一等完成了該項目的部分實驗內(nèi)容，我校為第一通訊單位。
人類細(xì)胞不可避免地暴露于來自于外界（如UV）以及細(xì)胞內(nèi)有氧代謝所產(chǎn)生的活性氧（reactive oxygen species, ROS），少量ROS是調(diào)控細(xì)胞正常生理活動的重要信號分子，高水平ROS則會作用于細(xì)胞內(nèi)包括DNA在內(nèi)的生物大分子，致其損傷，破壞其功能，成為腫瘤發(fā)生的重要推動力。研究表明，腫瘤內(nèi)ROS的水平一般高于同一組織來源的正常對照。如果ROS不斷積累，一旦超過死亡閾值，則會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。放射治療以及很多化療藥物均可通過促進(jìn)ROS過度累積的方式發(fā)揮其殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，而腫瘤細(xì)胞一旦啟動抑制ROS過度積累的機制，則導(dǎo)致耐藥。可見，細(xì)胞內(nèi)ROS水平對細(xì)胞命運具有決定性作用，明確ROS的分子調(diào)控機制對揭示腫瘤的發(fā)生機制和腫瘤的耐藥機制都具有重要意義，是生物學(xué)研究領(lǐng)域的熱點問題。
胡穎團隊首次發(fā)現(xiàn)iASPP (Inhibitor of Apoptosis Stimulating Protein of P53)蛋白具有抑制ROS的重要功能。研究表明利用多種分子生物學(xué)手段提高或者抑制細(xì)胞內(nèi)iASPP的表達(dá)水平總伴有ROS水平的改變，并且這種改變在多種腫瘤細(xì)胞中普遍存在。值得關(guān)注的是，雖然目前對iASPP功能的研究主要集中于其對核轉(zhuǎn)錄因子p53的調(diào)控作用，該研究則顯示iASPP主要在細(xì)胞質(zhì)而非細(xì)胞核中以p53非依賴的方式發(fā)揮對ROS的調(diào)控。
經(jīng)過大量探索性工作，該團隊最終發(fā)現(xiàn)iASPP抑制ROS的功能主要通過調(diào)控抗氧化核心因子Nrf2實現(xiàn)，iASPP和Nrf2的表達(dá)在腎癌患者組織標(biāo)本內(nèi)呈現(xiàn)一定的正相關(guān)性，進(jìn)一步利用小鼠荷瘤模型研究證實瘤內(nèi)iASPP表達(dá)被抑制，Nrf2表達(dá)水平和轉(zhuǎn)錄活性也相應(yīng)降低，提示iASPP可能是腫瘤細(xì)胞調(diào)控Nrf2抗氧化的重要機制。該團隊對iASPP調(diào)控Nrf2的分子機制作了進(jìn)一步的探究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)iASPP是通過位于其N-端的DLT氨基酸序列（基序）與Nrf2競爭性結(jié)合Nrf2的主要抑制因子Keap1，進(jìn)而提高Nrf2蛋白穩(wěn)定性，促進(jìn)Nrf2的核轉(zhuǎn)位，以及Nrf2對其下游抗氧化靶基因（如NQO1、HMOX1、FTH1）的轉(zhuǎn)錄激活，來發(fā)揮抑制ROS的作用。這是一種全新的分子機制，因為位于Nrf2的DLG是目前已知的可結(jié)合位于Keap1的DGR的唯一基序，本研究則提出DLT可與DLG競爭性結(jié)合DGR，這為Keap1/Nrf2調(diào)控因子的發(fā)掘以及抗氧化分子機制的明確提供了新的線索。
該團隊以腎癌為模型對iASPP/Nrf2/ROS在腫瘤治療中的重要性進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。ROS對化療敏感性具有重要的調(diào)控作用，而腎癌不同于其他腫瘤，具有對大多數(shù)化療藥物的天然耐藥特性，這是造成腎癌患者不良預(yù)后的重要因素之一，腎癌的耐藥機制是一直困擾腫瘤領(lǐng)域的重要問題。而該團隊進(jìn)行的體外和小鼠荷瘤實驗均表明iASPP/Nrf2/ROS通路是腎癌對廣泛應(yīng)用于臨床的化療藥物5-FU耐受的關(guān)鍵因素，這一結(jié)果為以腎癌為代表的高耐藥腫瘤的臨床治療新策略的開發(fā)提供重要的思路。
胡穎2009年于英國倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）取得腫瘤學(xué)博士學(xué)位，隨后在牛津大學(xué)Ludwig腫瘤研究所工作, 于2012年作為優(yōu)秀海外人才引進(jìn)我校工作?；貒螅群笾鞒滞瓿闪硕囗棁壹?、省部級研究項目，在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）《國際腫瘤學(xué)雜志》（International Journal of Cancer）《細(xì)胞死亡和疾病》（Cell Death and Disease）等高水平SCI雜志上發(fā)表多篇研究論文。
鏈接：http://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(17)30412-9
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