Nature Communication | 肖俊宇研究組揭示新型激酶Fam20家族成員的結構特性及演化關系
內質網和高爾基體在細胞中執(zhí)行很多關鍵功能。分泌蛋白或細胞表面蛋白在這里折疊修飾，然后被分泌到細胞外或轉運到其他細胞器。很多分泌蛋白會被磷酸化修飾，但分泌系統(tǒng)內的激酶近幾年才被發(fā)現(xiàn)。Fam20是近年來鑒定的一個新型分泌激酶家族，包括三個成員：Fam20A、Fam20B和Fam20C。盡管三者有較高的序列同源性，但是生化活性截然不同。Fam20C是細胞內真正的酪蛋白激酶(casein kinase)。除了酪蛋白，它還磷酸化上百個其他分泌蛋白而調節(jié)包括骨骼發(fā)育和血磷代謝等多種生理和病理過程。Fam20A是一個沒有激酶活性的假激酶，通過與Fam20C形成復合體而激活其活性。Fam20A基因的突變引起人體牙齒和腎臟發(fā)育的疾病。Fam20B是一個磷酸化木糖分子的激酶，在蛋白多糖的合成過程發(fā)揮重要調節(jié)功能。
2018年3月23日，北京大學生命科學學院肖俊宇課題組在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為“Structure and evolution of the Fam20 kinases”的研究論文，系統(tǒng)闡述了這些重要激酶的功能與調控機制。
該研究通過一系列晶體結構和生化分析，首先闡明了Fam20C需要與自身或Fam20A形成同源或異源二聚體而發(fā)揮激酶功能。與Fam20C自身相比，F(xiàn)am20A能夠與Fam20C形成更緊密的相互作用，因此是一個特化的Fam20C別構調節(jié)因子。通過生物信息和生物化學方法對Fam20家族進行分析，該研究進一步發(fā)現(xiàn)包括海綿與水螅在內的較低等動物基因組編碼的唯一Fam20蛋白是具有Fam20B活性的木糖激酶，而不是像Fam20C一樣的蛋白激酶。同時，所有的Fam20B亞家族成員均以單體形式發(fā)揮功能，而不像Fam20C一樣需要形成同源或異源二聚體。通過解析Fam20B同源蛋白與雙糖底物的復合體結構，該研究闡明了Fam20B家族成員特異性識別底物的機制。進一步分析表明，F(xiàn)am20C家族蛋白在演化過程中得到新的底物特異性的同時，也獲得了形成二聚體的能力，并依賴二聚體的形成調節(jié)蛋白構象和激酶活性。Fam20A在高等的脊椎動物中才出現(xiàn)，由于關鍵活性位點的改變，F(xiàn)am20A失去了激酶活性，但同時獲得了更“優(yōu)化”的與Fam20C形成二聚體和激活Fam20C活性的能力。這一研究全面闡明了Fam20家族成員的結構特性及它們之間的演化關系。
北京大學生命科學學院、北大清華生命科學聯(lián)合中心肖俊宇研究員為該論文的通訊作者。該研究是肖俊宇研究員繼2016年eLife和2017年eLife后發(fā)表的第三篇關于分泌系統(tǒng)內新型激酶的研究論文。北京大學前沿交叉學科研究院博士研究生張慧（2014級）和朱秦毓（2013級）為該論文的共同第一作者。該項研究得到了北大清華生命科學聯(lián)合中心、蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室、國家重點研發(fā)計劃、以及國家自然科學基金的支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-018-03615-z
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