生命科學學院陶偉課題組與合作者在Genome Research上發(fā)表細胞衰老調控新機制研究成果
2018年2月12日，國際學術期刊Genome Research在線發(fā)表了題為"3′ UTR lengthening as a novel mechanism in regulating cellular senescence"的研究論文，該研究由北京大學生命科學學院陶偉課題組和復旦大學生命科學學院倪挺課題組合作完成。該研究發(fā)現(xiàn)許多基因的3? 非翻譯區(qū)（3? UTR）在多個細胞衰老體系中變長，并且Rras2基因的3? UTR變長可被TRA2B蛋白結合引起蛋白質水平下降，從而導致細胞衰老。這一研究從新的角度揭示了細胞衰老被調控的規(guī)律。
細胞衰老是一種重要的抑癌機制，并且也是個體衰老的原因之一，因此理解哪些基因能夠調控細胞衰老具有重要的基礎研究和醫(yī)學價值。選擇性多聚腺苷酸化（APA）通?？墒沟靡粋€基因產生多個不同長度的3? UTR，可改變信使RNA的穩(wěn)定性、翻譯效率或核質定位來影響基因表達，最終影響表型。之前的研究發(fā)現(xiàn)APA介導的3? UTR總體變短在癌細胞中可上調基因表達并和癌細胞表型相關，但APA在細胞衰老中的變化規(guī)律及其功能仍不清楚。
3? UTR變長調控細胞衰老的工作模型圖
本研究利用自主開發(fā)的PA-seq方法發(fā)現(xiàn)幾百個基因在衰老細胞中傾向于使用遠端poly(A)位點，從而使得3? UTR總體變長，并下調基因的穩(wěn)態(tài)表達量。有意思的是，這些3? UTR變長的基因富集在多個細胞衰老相關的通路中。研究者隨后對一個重要候選基因進行了深入的功能和機制研究。這一名為Rras2的基因屬于Ras超家族成員并在多個信號轉導通路中起重要作用。Rras2基因在小鼠、大鼠和人的多個細胞衰老體系中呈現(xiàn)3? UTR變長的趨勢，并且長的3? UTR可引起蛋白質產量的下降。敲低Rras2基因可引起眾多細胞衰老相關表型，而過表達Rras2可部分回復相應細胞表型。深入的機制研究發(fā)現(xiàn)剪接因子TRA2B結合在可變3? UTR區(qū)域（即長的3? UTR相比短的3? UTR所多出的部分）的AGAA基序上對蛋白質的產量下降起到了重要作用。敲低TRA2B或者突變該基序均可部分回復對蛋白質表達量的影響。過表達TRA2B也可下調RRAS2蛋白質水平并促進細胞衰老相關表型的產生。此外，Rras2基因近端和遠端poly(A)位點附近的poly(A)信號及AGAA基序在多個物種中保守，提示APA介導的基因轉錄后調控在進化上可能具有重要作用。這一工作為細胞衰老調控的研究開辟了新視角。
北京大學生命學院博士生呂國良為該論文的并列第一作者。北京大學陶偉教授、復旦大學倪挺教授和魏剛為共同通訊作者。該研究獲得了北京大學細胞增殖與分化教育部重點實驗室、國家科技部973計劃以及國家自然科學基金委等基金的支持。
文章鏈接：https://genome.cshlp.org/content/early/2018/02/12/gr.224451.117.abstract
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