上海交大金拓教授研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)胰島素非注射給藥
對(duì)于胰島素這類每天需要數(shù)次注射的一型和部分二型糖尿病的必用藥，免除注射痛苦的非注射給藥凝聚了醫(yī)藥科技人員數(shù)十年的研發(fā)投入，至今仍未有成功的產(chǎn)品。最近幾周美國(guó)大眾媒體上傳出北卡羅來納大學(xué)研發(fā)的血糖響應(yīng)性微針透皮貼劑和波士頓Cam Med公司研發(fā)的小型化胰島素智能泵有望代替注射給藥，引起了公眾的關(guān)注。胰島素的非注射給藥可行性和成藥性究竟如何？上海交大藥學(xué)院生物大分子遞藥系統(tǒng)研究中心的金拓教授及其研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用自己發(fā)明的相轉(zhuǎn)化微針技術(shù)，解決了胰島素透皮貼劑的成藥性難題，在久攻不克的胰島素非注射給藥方面取得突破（Adv. Funct. Mater.DOI: 10.1002/adfm.201500554）。
七年磨小針，胰島素微針貼劑顯露成藥性
2008年輝瑞花費(fèi)28億美元16年時(shí)間研發(fā)的胰島素吸入劑撤出市場(chǎng)，上海交通大學(xué)金拓教授實(shí)驗(yàn)室啟動(dòng)胰島素相轉(zhuǎn)化微針透皮貼劑的研究。所謂微針是長(zhǎng)度小于1毫米的小針點(diǎn)陣，因其能夠刺穿作為蛋白多肽透皮吸收主要障礙的表皮，卻不造成皮膚撕裂和痛感，被認(rèn)為是蛋白多肽藥物實(shí)現(xiàn)透皮給藥的希望。
用微針貼劑代替注射針劑的首要作用在于免除注射的痛苦和不便，或許可以響應(yīng)血糖水平釋藥。僅僅是代替打針，業(yè)界已經(jīng)投入了近90年的研發(fā)努力，至今沒有成功，其中包括一些花費(fèi)了數(shù)億至數(shù)十億美元的跨國(guó)藥企。胰島素的響應(yīng)性釋放一直是研究智能高分子化學(xué)家的熱門課題。國(guó)內(nèi)一些研究血糖響應(yīng)性水凝膠的團(tuán)隊(duì)也曾提出過合作建議，從成藥性考慮，交大團(tuán)隊(duì)謝絕了這些建議，專注代替打針的微針貼劑。
微針貼劑概念于1998年首次提出，從最初的單晶硅實(shí)心微針，到后來的空心微針、可溶性聚合物微針及化學(xué)交聯(lián)的水凝膠微針，均遇到一系列技術(shù)難題。比如，實(shí)心微針沒有載藥容量；空心微針易折、易堵，須要特殊的推注裝置，不能成為貼劑；可溶性聚合物微針刺透表皮后在真皮層溶解釋藥，使得針體的聚合物沉積于皮膚，不適合長(zhǎng)期而頻繁的使用；化學(xué)交聯(lián)的水凝膠微針胰島素利用率過低，不到注射劑的1%。針對(duì)這些困難，交大藥學(xué)院金拓實(shí)驗(yàn)室發(fā)明了通過溶脹而非溶解釋藥的相轉(zhuǎn)化微針，經(jīng)糖尿病模型豬和模型大鼠的臨床前藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，證明了其可行性，現(xiàn)在正在進(jìn)行放大制備工藝的開發(fā)。
胰島素給藥不須打針，患者生活質(zhì)量有望提高
現(xiàn)在的胰島素注射筆針長(zhǎng)5毫米，注射痛苦相對(duì)過去而言也大為降低，而且可以微調(diào)劑量；與之相比，相轉(zhuǎn)化微針貼劑是否有足夠的商業(yè)價(jià)值？針對(duì)這一問題，金拓教授介紹，胰島素注射筆調(diào)控劑量的最小間隔是1個(gè)單位，而相轉(zhuǎn)化微針貼劑如果沖壓成6、8、10個(gè)釋放單位的片子，在三個(gè)尺寸中選擇一到兩片，三餐前貼附，便可代替胰島素注射筆，實(shí)現(xiàn)6到20單位的給藥。雖然劑量間隔大于注射筆的1個(gè)單位，微針貼劑多了一個(gè)安全選擇，即感覺給藥過量時(shí)立即揭去，中止用藥；而注射后的胰島素則取不出來了。除了不用打針和可隨時(shí)揭去外，胰島素微針貼劑可耐受60°C高溫，攜帶出門不需冷藏，不怕結(jié)冰等方便之處。關(guān)于無(wú)菌生產(chǎn)，由于相轉(zhuǎn)化微針不溶解，即使有病菌、病毒顆粒也出不來，生產(chǎn)不必像注射劑那樣全程百級(jí)無(wú)菌，只需在包裝前進(jìn)行有機(jī)溶劑熏蒸就可以了。如此生產(chǎn)成本可以大幅下降。
對(duì)比國(guó)際同行科研成果，細(xì)說交大技術(shù)成藥性優(yōu)勢(shì)
最近美國(guó)北卡羅來納大學(xué)在《美國(guó)科學(xué)院會(huì)誌》發(fā)布了可響應(yīng)血糖濃度的胰島素微針貼劑（PNAS,doi/10.1073/pnas.1505405112），波士頓的Cam Med公司發(fā)布了可代替現(xiàn)有胰島素智能泵的胰島素智能泵貼片；國(guó)內(nèi)外許多朋友來電詢問這類產(chǎn)品是否與上海交大的胰島素相轉(zhuǎn)化微針貼劑構(gòu)成競(jìng)爭(zhēng)。金拓教授認(rèn)為，一個(gè)新概念的遞藥系統(tǒng)問世會(huì)帶給同行一種可能性、解決問題的可行性以及成藥性。血糖響應(yīng)性微針貼劑是在化學(xué)交聯(lián)的水凝膠的基礎(chǔ)上的進(jìn)步，其顯示了按照體內(nèi)葡萄糖水平釋放胰島素的可能性。但是，要證明其可行性及成藥性，還須克服一些技術(shù)挑戰(zhàn)。比如，其用于模型鼠胰島素有效率也不到注射劑的1%，即使考慮到人－鼠換算系數(shù)依然過低；要實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)葡萄糖濃度變化的響應(yīng)，需要同時(shí)擔(dān)載相當(dāng)大量的葡萄糖氧化酶，對(duì)于用過即扔的貼劑商業(yè)價(jià)值有待證明；在時(shí)間和胰島素釋放量上精確響應(yīng)體內(nèi)血糖極其困難等。
至于最近波士頓的Cam Med公司推出的小型化胰島素智能泵，金拓認(rèn)為，這是一種帶有電極、芯片、和微型泵的裝置，與作為藥劑的胰島素微針貼劑各有其市場(chǎng)，互為補(bǔ)充。
目前，金拓教授研究團(tuán)隊(duì)除獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)和市科委科技支撐項(xiàng)目的支持之外，還得到鼎笠資本和一家山東民營(yíng)企業(yè)投資，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化早期開發(fā)，具有廣闊的發(fā)展前景。
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