周德敏團隊在可調(diào)控、通用型CAR-T干預(yù)自身免疫疾病和腫瘤的研究方面取得進展
近日，我院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室、分子與細胞藥理學(xué)系周德敏課題組分別在學(xué)術(shù)期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》、《Cell Chemical Biology》發(fā)表了題為“In vitro elimination of autoreactive B cells from rheumatoid arthritis patients by universal chimeric antigen receptor T cells” (多肽鏈介導(dǎo)通用型CAR-T對自身免疫性疾病患者體外B細胞的殺傷), “Photoswitchable CAR-T Cell Function In Vitro and In Vivo via a Cleavable Mediator”（光可斷裂連接臂介導(dǎo)通用型CAR-T對腫瘤的殺傷）的研究工作。
可調(diào)控、通用型CAR-T設(shè)計原理圖及其干預(yù)自身免疫疾病和腫瘤結(jié)果
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）作為免疫治療的重要手段已經(jīng)在臨床應(yīng)用中使用，但是其制備過程復(fù)雜、門檻高以及體內(nèi)持續(xù)激活致細胞因子風(fēng)暴等因素限制了其廣泛應(yīng)用，如何構(gòu)建通用型并可調(diào)控的CAR-T技術(shù)是當(dāng)前免疫治療的重要研究方向。
以上述臨床科學(xué)問題為導(dǎo)向，周德敏課題組聯(lián)合協(xié)和醫(yī)院張烜團隊首先構(gòu)建了識別FITC分子的惰性CAR-T細胞，證明含FITC和特異性抗原肽的雙功能連接臂可以高效聚合CAR-T細胞與分泌特異性抗體的B細胞。隨后基于雜交瘤細胞模型，驗證了此類連接臂介導(dǎo)CAR-T特異性殺滅分泌不同抗體的雜交瘤B細胞，呈現(xiàn)出連接臂劑量依賴效應(yīng)；進而通過膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的小鼠模型和半體外實驗，證明此技術(shù)可應(yīng)用于分泌特異性抗體的免疫細胞群，有效減少分泌抗體的細胞數(shù)量。為了探索此方案的臨床轉(zhuǎn)化潛能，他們從多位類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)分離出B細胞群，并根據(jù)患者的自身抗體類型，將通用型CAR-T細胞結(jié)合抗原表位肽，定制化殺滅分泌特異性抗體的不同自身反應(yīng)性B細胞，實現(xiàn)了CAR-T對自身免疫性疾病治療的概念驗證。自身免疫性疾病是繼腫瘤和心血管疾病后第三大類影響人類健康的重大疾病，其復(fù)雜性和個體差異性使通用型CAR-T具有重要的臨床轉(zhuǎn)化意義，特別是隨著特定免疫病中自身抗體類型及其抗原表位的不斷確證，該研究為CAR-T技術(shù)治療系統(tǒng)性自身免疫病提供了重要借鑒。
為了進一步提高CAR-T細胞的可控性，避免持續(xù)激活導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴的可能性，他們利用光控斷裂的化學(xué)反應(yīng)，在雙功能連接臂中引入一個光可斷裂基團，構(gòu)建可識別此連接臂的CAR-T細胞。研究結(jié)果表明，此CAR-T細胞的激活嚴格依賴于連接臂，并呈劑量依賴效應(yīng)殺傷腫瘤細胞；借由連接臂的光照斷裂，CAR-T細胞的殺傷腫瘤活性可以在任意時間精確關(guān)閉，而不依賴于連接臂分子的代謝速率，實現(xiàn)了通用型CAR-T細胞的“開-關(guān)”型調(diào)控模式。研究還進一步證實關(guān)閉后CAR-T細胞的再激活可通過補充連接臂分子有效完成，從而實現(xiàn)CAR-T細胞從激活-關(guān)閉-到再激活的可循環(huán)式調(diào)控，不影響CAR-T細胞對腫瘤整體的治療效果。這種基于斷鍵化學(xué)反應(yīng)的調(diào)控模式，從概念上拓展了現(xiàn)有CAR-T細胞技術(shù)的可控性，為進一步安全有效的CAR-T細胞應(yīng)用提供了新的技術(shù)儲備。
周德敏課題組博士生張博（2016年畢業(yè)，現(xiàn)協(xié)和醫(yī)院工作）和王妍（2020年畢業(yè)，現(xiàn)朝陽醫(yī)院工作）為論文的共同第一作者，周德敏和張烜教授為共同通訊作者。兩項研究成果得到基金委、科技部和創(chuàng)新藥物專項多個基金的支持。
原文鏈接：??
http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217844
https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.10.004?
?
通訊作者簡介：
?
周德敏，北京大學(xué)藥學(xué)院教授、教育部長江學(xué)者、科技部973首席科學(xué)家、全國生物候選藥物牽頭科學(xué)家、“萬人計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、國務(wù)院政府特殊津貼獲得者、北京大學(xué)藥學(xué)院院長、天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室主任。主要從事藥物研發(fā)過程中新技術(shù)新方法的研究，方向包括新型抗病毒小分子、蛋白質(zhì)生物大分子藥物、藥物靶點/生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)與確證等。牽頭國家973、創(chuàng)新藥物專項、基金委重大和國際合作基金等七項；在Science、PNAS、Chem Rev、JACS、JMC、NAR等雜志發(fā)表論文80余篇，研究的多個候選藥獲企業(yè)支持進入開發(fā)階段；全國首屆優(yōu)秀博士論文獲得者；擔(dān)任Mol Pharm副主編、藥學(xué)權(quán)威雜志J Med Chem和Eur J Med Chem編委、J Chin Pharm Sci《中國藥學(xué)》(英文版)的執(zhí)行主編。?
張烜，主任醫(yī)師，教授，博士生/后導(dǎo)師。北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科常務(wù)副主任，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床免疫中心主任。國家杰出青年基金獲得者，中組部萬人計劃首批入選者，衛(wèi)生部有突出貢獻中青年專家，享受國務(wù)院政府特殊津貼。牽頭主持國家十三五精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)自身免疫病重大專項、國家自然科學(xué)基金重點項目等20余項科研基金，對風(fēng)濕免疫病的臨床診治和發(fā)病機制進行廣泛深入的研究。
北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室、分子與細胞藥理學(xué)系
周德敏課題組? 供稿
近日，我院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室、分子與細胞藥理學(xué)系周德敏課題組分別在學(xué)術(shù)期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》、《Cell Chemical Biology》發(fā)表了題為“In vitro elimination of autoreactive B cells from rheumatoid arthritis patients by universal chimeric antigen receptor T cells” (多肽鏈介導(dǎo)通用型CAR-T對自身免疫性疾病患者體外B細胞的殺傷), “Photoswitchable CAR-T Cell Function In Vitro and In Vivo via a Cleavable Mediator”（光可斷裂連接臂介導(dǎo)通用型CAR-T對腫瘤的殺傷）的研究工作。
可調(diào)控、通用型CAR-T設(shè)計原理圖及其干預(yù)自身免疫疾病和腫瘤結(jié)果
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）作為免疫治療的重要手段已經(jīng)在臨床應(yīng)用中使用，但是其制備過程復(fù)雜、門檻高以及體內(nèi)持續(xù)激活致細胞因子風(fēng)暴等因素限制了其廣泛應(yīng)用，如何構(gòu)建通用型并可調(diào)控的CAR-T技術(shù)是當(dāng)前免疫治療的重要研究方向。
以上述臨床科學(xué)問題為導(dǎo)向，周德敏課題組聯(lián)合協(xié)和醫(yī)院張烜團隊首先構(gòu)建了識別FITC分子的惰性CAR-T細胞，證明含FITC和特異性抗原肽的雙功能連接臂可以高效聚合CAR-T細胞與分泌特異性抗體的B細胞。隨后基于雜交瘤細胞模型，驗證了此類連接臂介導(dǎo)CAR-T特異性殺滅分泌不同抗體的雜交瘤B細胞，呈現(xiàn)出連接臂劑量依賴效應(yīng)；進而通過膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的小鼠模型和半體外實驗，證明此技術(shù)可應(yīng)用于分泌特異性抗體的免疫細胞群，有效減少分泌抗體的細胞數(shù)量。為了探索此方案的臨床轉(zhuǎn)化潛能，他們從多位類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)分離出B細胞群，并根據(jù)患者的自身抗體類型，將通用型CAR-T細胞結(jié)合抗原表位肽，定制化殺滅分泌特異性抗體的不同自身反應(yīng)性B細胞，實現(xiàn)了CAR-T對自身免疫性疾病治療的概念驗證。自身免疫性疾病是繼腫瘤和心血管疾病后第三大類影響人類健康的重大疾病，其復(fù)雜性和個體差異性使通用型CAR-T具有重要的臨床轉(zhuǎn)化意義，特別是隨著特定免疫病中自身抗體類型及其抗原表位的不斷確證，該研究為CAR-T技術(shù)治療系統(tǒng)性自身免疫病提供了重要借鑒。
為了進一步提高CAR-T細胞的可控性，避免持續(xù)激活導(dǎo)致細胞因子風(fēng)暴的可能性，他們利用光控斷裂的化學(xué)反應(yīng)，在雙功能連接臂中引入一個光可斷裂基團，構(gòu)建可識別此連接臂的CAR-T細胞。研究結(jié)果表明，此CAR-T細胞的激活嚴格依賴于連接臂，并呈劑量依賴效應(yīng)殺傷腫瘤細胞；借由連接臂的光照斷裂，CAR-T細胞的殺傷腫瘤活性可以在任意時間精確關(guān)閉，而不依賴于連接臂分子的代謝速率，實現(xiàn)了通用型CAR-T細胞的“開-關(guān)”型調(diào)控模式。研究還進一步證實關(guān)閉后CAR-T細胞的再激活可通過補充連接臂分子有效完成，從而實現(xiàn)CAR-T細胞從激活-關(guān)閉-到再激活的可循環(huán)式調(diào)控，不影響CAR-T細胞對腫瘤整體的治療效果。這種基于斷鍵化學(xué)反應(yīng)的調(diào)控模式，從概念上拓展了現(xiàn)有CAR-T細胞技術(shù)的可控性，為進一步安全有效的CAR-T細胞應(yīng)用提供了新的技術(shù)儲備。
周德敏課題組博士生張博（2016年畢業(yè)，現(xiàn)協(xié)和醫(yī)院工作）和王妍（2020年畢業(yè)，現(xiàn)朝陽醫(yī)院工作）為論文的共同第一作者，周德敏和張烜教授為共同通訊作者。兩項研究成果得到基金委、科技部和創(chuàng)新藥物專項多個基金的支持。
原文鏈接：??
http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2020-217844
https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2020.10.004?
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通訊作者簡介：
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周德敏，北京大學(xué)藥學(xué)院教授、教育部長江學(xué)者、科技部973首席科學(xué)家、全國生物候選藥物牽頭科學(xué)家、“萬人計劃”科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、國務(wù)院政府特殊津貼獲得者、北京大學(xué)藥學(xué)院院長、天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室主任。主要從事藥物研發(fā)過程中新技術(shù)新方法的研究，方向包括新型抗病毒小分子、蛋白質(zhì)生物大分子藥物、藥物靶點/生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)與確證等。牽頭國家973、創(chuàng)新藥物專項、基金委重大和國際合作基金等七項；在Science、PNAS、Chem Rev、JACS、JMC、NAR等雜志發(fā)表論文80余篇，研究的多個候選藥獲企業(yè)支持進入開發(fā)階段；全國首屆優(yōu)秀博士論文獲得者；擔(dān)任Mol Pharm副主編、藥學(xué)權(quán)威雜志J Med Chem和Eur J Med Chem編委、J Chin Pharm Sci《中國藥學(xué)》(英文版)的執(zhí)行主編。?
張烜，主任醫(yī)師，教授，博士生/后導(dǎo)師。北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科常務(wù)副主任，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院臨床免疫中心主任。國家杰出青年基金獲得者，中組部萬人計劃首批入選者，衛(wèi)生部有突出貢獻中青年專家，享受國務(wù)院政府特殊津貼。牽頭主持國家十三五精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)自身免疫病重大專項、國家自然科學(xué)基金重點項目等20余項科研基金，對風(fēng)濕免疫病的臨床診治和發(fā)病機制進行廣泛深入的研究。
北京大學(xué)藥學(xué)院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室、分子與細胞藥理學(xué)系
周德敏課題組? 供稿
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