SCIENCE子刊：周德敏、張禮和研究團隊發(fā)現(xiàn)三萜天然產(chǎn)物廣譜抑制病毒感染的作用靶點和機制，...
北京大學藥學院周德敏、張禮和研究團隊發(fā)現(xiàn)三萜天然產(chǎn)物廣譜抑制流感、埃博拉和HIV病毒感染的共性作用靶點和機制，成果“Triterpenoids manipulate a broad range of virus-host fusion via wrapping the HR2 domain prevalent in viral envelopes”發(fā)表在SCIENCE子刊《Science Advances》上，有助于揭開傳統(tǒng)中藥抗病毒的神秘面紗。
引發(fā)流感、艾滋病、埃博拉出血熱等致命性傳染病的病毒時刻危害著人類健康，緣于人類對病毒認識的局限，限制了相關抗病毒藥物的研發(fā)。我國擁有悠久的中草藥歷史，在數(shù)千年的文化傳承和歷史積淀過程中，收錄并記載了許多如板藍根、柴胡、葛根等與抗病毒功能相關的天然中草藥。北京大學藥學院周德敏、張禮和研究團隊長期關注這類中藥究竟有沒有抗病毒活性？如果有，其抗病毒的物質基礎是什么？基于這樣的物質基礎能否促進人類對病毒感染過程及調控的認識，甚至開發(fā)出新型抗病毒藥物？為回答以上問題，該團隊集中于病毒-宿主細胞識別、膜融合過程,借助于中藥所富含的天然產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)了三萜天然產(chǎn)物廣譜抑制流感、埃博拉和HIV等病毒感染的共性作用靶點和機制，有助于新型抗病毒藥物的研發(fā)。
三萜是一類以疏水五環(huán)骨架為特征的次生植物代謝物，通常認為是植物防御病原體感染的重要化學成分，廣泛存在于自然界，也推測是民間藥物中具有重要生物活性的成分，但其真實性及分子機制尚待闡明。周德敏、張禮和研究團隊基于本課題組和他人發(fā)現(xiàn)的齊墩果酸、合歡酸、白樺脂酸等三萜天然產(chǎn)物拮抗流感病毒和HIV病毒感染的工作基礎，最新發(fā)現(xiàn)這類物質同樣抑制埃博拉病毒的感染。為了揭示這類三萜天然產(chǎn)物廣譜拮抗病毒感染的作用機制，該團隊以三萜先導物為母核、以構效關系為引導，巧妙設計了末端兼帶炔基和光交聯(lián)基團的可溶性分子探針，繼而與病毒/細胞培養(yǎng)液共孵育、光照激活，實現(xiàn)了三萜探針與靶蛋白共價交聯(lián)，之后通過與含疊氮基團的生物素Click反應，最后捕獲、富集和質譜組學證實交聯(lián)蛋白為病毒膜蛋白。更進一步研究人員對三萜先導物-病毒蛋白復合物進行氨基酸替換、SPR和核磁共振綜合分析，解析出三萜先導物結合到一個稱為HR2的七肽片段，并覆蓋其螺旋構型表面。HR2是包括流感、埃博拉和HIV病毒等I型RNA病毒膜蛋白所高度保守的α螺旋樣序列，其通過與相鄰的、由另一個高度保守的呈α螺旋樣序列HR1相互作用形成HR1-HR2三聚體發(fā)夾狀結構，拉近病毒與細胞膜進而促進其融合。三萜化合物正是通過其疏水五環(huán)骨架覆蓋在HR2螺旋表面，阻礙了病毒-細胞膜融合所依賴的、HR1-HR2親和導致三聚體發(fā)夾狀結構形成這一保守路徑，從而表現(xiàn)出廣譜的抗病毒活性，也使HR2從被認為是一個“undruggable target”變?yōu)椤癲ruggable target”，為抗病毒藥物的研發(fā)提供了新的作用靶點和先導結構。
病毒在組成、結構和復雜性方面存在顯著差異，生命進化史上的起源也不清楚。三萜天然產(chǎn)物的廣泛存在，特別是其通過結合病毒膜蛋白HR2賦予植物宿主自我化學防護功能，提示三萜類天然物可能是大自然調控病毒與宿主識別的進化產(chǎn)物，為“病毒家族從一個共同祖先進化而來”的學說提供有力的支持，也有助于揭開傳統(tǒng)中藥抗病毒的神秘面紗。我國中草藥資源豐富，其中含有豐富且結構多樣的酚類、多酚類、單寧類、萜烯類和生物堿等天然產(chǎn)物，均是長期的生物進化和自然選擇的結果?；趥鹘y(tǒng)中草藥所含的天然產(chǎn)物的化學生物學研究，有可能是探討生命本質、認識疾病的發(fā)生發(fā)展過程、進而發(fā)現(xiàn)先導藥物的重要途徑。
博士研究生司龍龍為第一作者，北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為通訊單位。該工作獲得了基金委、科技部多個基金項目的支持。
論文鏈接：http://advances.sciencemag.org/content/4/11/eaau8408
論文作者司龍龍博士、周德敏教授和張禮和院士
北京大學藥學院
北京大學藥學院周德敏、張禮和研究團隊發(fā)現(xiàn)三萜天然產(chǎn)物廣譜抑制流感、埃博拉和HIV病毒感染的共性作用靶點和機制，成果“Triterpenoids manipulate a broad range of virus-host fusion via wrapping the HR2 domain prevalent in viral envelopes”發(fā)表在SCIENCE子刊《Science Advances》上，有助于揭開傳統(tǒng)中藥抗病毒的神秘面紗。
引發(fā)流感、艾滋病、埃博拉出血熱等致命性傳染病的病毒時刻危害著人類健康，緣于人類對病毒認識的局限，限制了相關抗病毒藥物的研發(fā)。我國擁有悠久的中草藥歷史，在數(shù)千年的文化傳承和歷史積淀過程中，收錄并記載了許多如板藍根、柴胡、葛根等與抗病毒功能相關的天然中草藥。北京大學藥學院周德敏、張禮和研究團隊長期關注這類中藥究竟有沒有抗病毒活性？如果有，其抗病毒的物質基礎是什么？基于這樣的物質基礎能否促進人類對病毒感染過程及調控的認識，甚至開發(fā)出新型抗病毒藥物？為回答以上問題，該團隊集中于病毒-宿主細胞識別、膜融合過程,借助于中藥所富含的天然產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)了三萜天然產(chǎn)物廣譜抑制流感、埃博拉和HIV等病毒感染的共性作用靶點和機制，有助于新型抗病毒藥物的研發(fā)。
三萜是一類以疏水五環(huán)骨架為特征的次生植物代謝物，通常認為是植物防御病原體感染的重要化學成分，廣泛存在于自然界，也推測是民間藥物中具有重要生物活性的成分，但其真實性及分子機制尚待闡明。周德敏、張禮和研究團隊基于本課題組和他人發(fā)現(xiàn)的齊墩果酸、合歡酸、白樺脂酸等三萜天然產(chǎn)物拮抗流感病毒和HIV病毒感染的工作基礎，最新發(fā)現(xiàn)這類物質同樣抑制埃博拉病毒的感染。為了揭示這類三萜天然產(chǎn)物廣譜拮抗病毒感染的作用機制，該團隊以三萜先導物為母核、以構效關系為引導，巧妙設計了末端兼帶炔基和光交聯(lián)基團的可溶性分子探針，繼而與病毒/細胞培養(yǎng)液共孵育、光照激活，實現(xiàn)了三萜探針與靶蛋白共價交聯(lián)，之后通過與含疊氮基團的生物素Click反應，最后捕獲、富集和質譜組學證實交聯(lián)蛋白為病毒膜蛋白。更進一步研究人員對三萜先導物-病毒蛋白復合物進行氨基酸替換、SPR和核磁共振綜合分析，解析出三萜先導物結合到一個稱為HR2的七肽片段，并覆蓋其螺旋構型表面。HR2是包括流感、埃博拉和HIV病毒等I型RNA病毒膜蛋白所高度保守的α螺旋樣序列，其通過與相鄰的、由另一個高度保守的呈α螺旋樣序列HR1相互作用形成HR1-HR2三聚體發(fā)夾狀結構，拉近病毒與細胞膜進而促進其融合。三萜化合物正是通過其疏水五環(huán)骨架覆蓋在HR2螺旋表面，阻礙了病毒-細胞膜融合所依賴的、HR1-HR2親和導致三聚體發(fā)夾狀結構形成這一保守路徑，從而表現(xiàn)出廣譜的抗病毒活性，也使HR2從被認為是一個“undruggable target”變?yōu)椤癲ruggable target”，為抗病毒藥物的研發(fā)提供了新的作用靶點和先導結構。
病毒在組成、結構和復雜性方面存在顯著差異，生命進化史上的起源也不清楚。三萜天然產(chǎn)物的廣泛存在，特別是其通過結合病毒膜蛋白HR2賦予植物宿主自我化學防護功能，提示三萜類天然物可能是大自然調控病毒與宿主識別的進化產(chǎn)物，為“病毒家族從一個共同祖先進化而來”的學說提供有力的支持，也有助于揭開傳統(tǒng)中藥抗病毒的神秘面紗。我國中草藥資源豐富，其中含有豐富且結構多樣的酚類、多酚類、單寧類、萜烯類和生物堿等天然產(chǎn)物，均是長期的生物進化和自然選擇的結果?；趥鹘y(tǒng)中草藥所含的天然產(chǎn)物的化學生物學研究，有可能是探討生命本質、認識疾病的發(fā)生發(fā)展過程、進而發(fā)現(xiàn)先導藥物的重要途徑。
博士研究生司龍龍為第一作者，北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為通訊單位。該工作獲得了基金委、科技部多個基金項目的支持。
論文鏈接：http://advances.sciencemag.org/content/4/11/eaau8408
論文作者司龍龍博士、周德敏教授和張禮和院士
北京大學藥學院
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