劉合力研究團隊在《Nature Communications》上發(fā)表自閉癥相關分子的研究進展
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2018年1月18日，我院國家重點實驗室劉合力研究團隊在國際學術期刊《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上在線發(fā)表了題為“Structural basis of SALM5-induced PTPδdimerization for synaptic differentiation”的研究論文。該研究首次解析了自閉癥相關糖蛋白SALM5及其與受體PTPδ的復合物的晶體結構，揭示了SALM5蛋白以二體為功能單位結合受體PTPδ并誘導神經突觸分化的新機制。
自閉癥（Autism），又稱孤獨癥，是一種廣泛發(fā)育障礙性疾病，以社會交往障礙、語言發(fā)育障礙、刻板重復的行為方式為基本臨床特征，迄今為止其發(fā)病原因和致病機制仍不清楚。SALM5 (synaptic adhesion molecule 5) 是一種與自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders, ASDs) 相關的重要分子，可以通過結合受體酪氨酸磷酸酶(LAR-RPTPs) 家族成員從而誘導突觸前膜的分化，在突觸形成中扮演著重要角色。但SALM5與LAR-RPTP相互作用并誘導突觸分化的機理尚未解決。
劉合力團隊利用分子生物學手段及蛋白質X-射線晶體學技術解析了SALM5及SALM5/PTPδ復合物的晶體結構，直觀地展示了SALM5及PTPδ在突觸間的相互作用模式：區(qū)別于LAR-RPTPs受體家族的其他配體，兩個SALM5分子主要通過LRR結構域反向平行堆積而形成具有二重對稱性的二體；SALM5二體作為橋梁連接兩個分開的PTPδ分子，從而形成化學計量比為2:2的異源四聚體?；诰w結構，作者進一步設計了SALM5以及受體PTPδ的相關突變體，通過化學交聯(lián)、超速離心分析及異源突觸形成等實驗證明了SALM5的二聚化是其發(fā)揮誘導突觸分化功能的前提，并通過表面等離子體共振技術及細胞免疫熒光等實驗發(fā)現(xiàn)并確證了蛋白相互作用的關鍵位點。該研究不僅首次解析了SALM蛋白家族成員的晶體結構，揭示了SALM5發(fā)揮生物學功能的基本單位，而且提出了受體PTPδ在神經突觸分化中跨膜信號轉導的新機制，這將為進一步確證SALM5/LAR-RPTPs信號復合體為自閉癥的藥物靶標奠定基礎。
以上研究工作得到北京大學“百人計劃”項目的資助。六年制碩士研究生林兆晗為本論文的第一作者，北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一責任通訊單位。
論文鏈接：http://www.nature.com/articles/s41467-017-02414-2
（劉建梅 供稿）
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2018年1月18日，我院國家重點實驗室劉合力研究團隊在國際學術期刊《自然·通訊》（Nature Communications）雜志上在線發(fā)表了題為“Structural basis of SALM5-induced PTPδdimerization for synaptic differentiation”的研究論文。該研究首次解析了自閉癥相關糖蛋白SALM5及其與受體PTPδ的復合物的晶體結構，揭示了SALM5蛋白以二體為功能單位結合受體PTPδ并誘導神經突觸分化的新機制。
自閉癥（Autism），又稱孤獨癥，是一種廣泛發(fā)育障礙性疾病，以社會交往障礙、語言發(fā)育障礙、刻板重復的行為方式為基本臨床特征，迄今為止其發(fā)病原因和致病機制仍不清楚。SALM5 (synaptic adhesion molecule 5) 是一種與自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders, ASDs) 相關的重要分子，可以通過結合受體酪氨酸磷酸酶(LAR-RPTPs) 家族成員從而誘導突觸前膜的分化，在突觸形成中扮演著重要角色。但SALM5與LAR-RPTP相互作用并誘導突觸分化的機理尚未解決。
劉合力團隊利用分子生物學手段及蛋白質X-射線晶體學技術解析了SALM5及SALM5/PTPδ復合物的晶體結構，直觀地展示了SALM5及PTPδ在突觸間的相互作用模式：區(qū)別于LAR-RPTPs受體家族的其他配體，兩個SALM5分子主要通過LRR結構域反向平行堆積而形成具有二重對稱性的二體；SALM5二體作為橋梁連接兩個分開的PTPδ分子，從而形成化學計量比為2:2的異源四聚體。基于晶體結構，作者進一步設計了SALM5以及受體PTPδ的相關突變體，通過化學交聯(lián)、超速離心分析及異源突觸形成等實驗證明了SALM5的二聚化是其發(fā)揮誘導突觸分化功能的前提，并通過表面等離子體共振技術及細胞免疫熒光等實驗發(fā)現(xiàn)并確證了蛋白相互作用的關鍵位點。該研究不僅首次解析了SALM蛋白家族成員的晶體結構，揭示了SALM5發(fā)揮生物學功能的基本單位，而且提出了受體PTPδ在神經突觸分化中跨膜信號轉導的新機制，這將為進一步確證SALM5/LAR-RPTPs信號復合體為自閉癥的藥物靶標奠定基礎。
以上研究工作得到北京大學“百人計劃”項目的資助。六年制碩士研究生林兆晗為本論文的第一作者，北京大學藥學院天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室為第一責任通訊單位。
論文鏈接：http://www.nature.com/articles/s41467-017-02414-2
（劉建梅 供稿）
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