陳浩課題組在《美國科學院院報》上報道細菌體內精準識別重金屬鎘離子的一種新機制
金屬離子在所有生命體系中都發(fā)揮著其他化學物質所不能替代的重要作用。它們中有些作為生物大分子的信號因子和輔助催化因子，有些是生物大分子的重要結構組成部分，參與生命體系中的各種氧化還原反應、水解反應、重排反應和電子轉移反應等。研究揭示，只有適宜濃度的金屬離子才能保證生命體系的正常生理活動。因此，生物體還需要保持體內各種金屬離子的動態(tài)平衡。一旦這種平衡被擾動，即使是那些有益的或者是生命體必需的金屬離子也會產生強烈的毒害作用。這樣以來，有效監(jiān)測和調節(jié)金屬離子在細胞體內的濃度就顯得格外重要。隨著自然界的演化，生命體系也進化出能有效區(qū)分、利用和排除不同金屬離子的機制和體系。
例如，為了應對復雜嚴酷的外界生存條件，大多數細菌染色體中都有一套或數套金屬調控蛋白質，它們可以調控細菌防御系統以抵御金屬離子的毒性或較高濃度金屬離子水平。由于上述金屬蛋白質的保護，這些細菌可以長期生存在重金屬等污染的水質和土壤中。這些金屬調控蛋白質中有一類名為MerR的轉錄因子家族，在上述生理活動中表現出非常獨特的性質。其家族成員可以有效地高靈敏性、高選擇性識別和結合Hg2+、Cd2+、Zn2+、Fe2+、Cu+、Ag+、Au+、Pb2+等金屬離子，并采用特殊的啟動子DNA區(qū)域扭曲調控機制，使得MerR等蛋白質可以隨體內金屬離子濃度變化在阻遏構象和激活構象之間發(fā)生轉換，啟動或關閉下游細菌防御系統（圖1a）。
近年來，南京大學化學化工學院配位化學國家重點實驗室的陳浩課題組在MerR蛋白家族響應不同金屬離子信號，精準進行基因調控的分子機理研究領域取得了一系列進展(Sci. Rep. 2016, 6:33391; Inorg. Chem. 2016, 55:12516; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2019, 116(41):20398)。課題組利用生物大分子X射線單晶衍射、核磁共振波譜等技術詳細地在分子水平闡述了多位MerR家族成員如何利用特殊的金屬配位方式引發(fā)蛋白質的構象變化從而識別相應金屬離子的調控機制：CadR識別Cd(II)，MerR識別Hg(II)以及PbrR識別Pb(II)（圖1b）。研究發(fā)現通過進化出特異性的單一金屬識別位點如平面三角構型HgS3，三角錐構型PbS3，或雙金屬協同識別位點如CdS3O+CdN3O2，MerR轉錄因子家族可以將變構效應從金屬結合結構域傳遞到DNA結合結構域，從而誘導下游基因的轉錄激活。其中來自惡臭假單胞菌（Pseudomonas putida）的CadR蛋白采用非對稱的雙金屬協同模型精準識別鎘離子的機制在金屬轉錄調控因子的研究中屬首次發(fā)現，它額外采用了一個富含組氨酸的C端尾巴（His-tail）參與變構調控，這一發(fā)現進一步深化了人們對生物大分子結構與功能的認識。
該工作以“Selective cadmium regulation mediated by a cooperative binding mechanism in CadR”全文的形式于2019年10月8日發(fā)表于Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.（2019，DOI:10.1073/pnas.1908610116）上，2019年10月18日Science雜志編輯對該研究工作進行了點評（Science. 2019, 366(6463):321-322, DOI:10.1126/science.366.6463.321-g）。本院博士研究生劉茜醇為第一作者，胡青原為第二作者，楊金梅為第三作者。特別感謝復旦大學甘建華教授，本院王康副教授，國家蛋白質科學研究（上海）設施核磁系統劉志軍博士，中國科技大學劉揚中教授和田長麟教授對該工作的幫助和支持。該研究工作受到科技部國家重點基礎研究發(fā)展計劃、教育部和國家自然科學基金委的資助。
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