無金屬合成4-取代吡啶的新方法：從理論預(yù)測(cè)到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證
吡啶官能團(tuán)在藥物分子和功能材料中扮演極其重要的角色。在合成各類吡啶衍生物的常用方法中，大多需要過渡金屬催化劑或金屬有機(jī)試劑的參與，適用范圍會(huì)受一定的限制。因此，如何通過簡(jiǎn)單有效的方法、實(shí)現(xiàn)吡啶類化合物的合成或官能團(tuán)化是一個(gè)重要的課題。隨著理論與計(jì)算化學(xué)的發(fā)展與普及，通過量子化學(xué)計(jì)算提出新的反應(yīng)途徑、可望為實(shí)驗(yàn)合成帶來新的研究思路。近期，南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院黎書華課題組在計(jì)算驅(qū)動(dòng)的合成化學(xué)中取得新進(jìn)展：他們與程旭副教授課題組合作，通過量子化學(xué)計(jì)算、結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)展了一種新的、無需金屬參與的合成4-取代吡啶的方法，相關(guān)成果發(fā)表在美國化學(xué)會(huì)會(huì)志（J. Am. Chem. Soc. 2017, doi: 10.1021/jacs.7b00823）。
圖1、 通過自由基加成/碳-碳偶聯(lián)的策略合成4-取代吡啶
2016年，黎書華課題組利用理論計(jì)算預(yù)測(cè)了“雙路易斯堿協(xié)同均裂硼-硼鍵”產(chǎn)生吡啶-硼基自由基的方法。隨后，他們與朱成建課題組合作通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這種活化模式，并考察了該方法在不飽和化合物還原中的應(yīng)用（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 5985）。計(jì)算結(jié)果表明，吡啶-硼自由基具有雙功能特性：既可作為硼自由基參與還原反應(yīng)，也有碳自由基的活性。利用吡啶-硼自由基這一奇特的“雙面性”，黎書華課題組提出了通過自由基加成/碳-碳偶聯(lián)的策略合成4-取代吡啶的新策略（見圖 1）。量子化學(xué)計(jì)算預(yù)測(cè)該反應(yīng)途徑在熱力學(xué)上是可行的。隨后，他們與程旭課題組合作，通過高分辨質(zhì)譜、分子內(nèi)親核加成反應(yīng)及自由基鐘等實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這種新的反應(yīng)機(jī)制。實(shí)驗(yàn)研究表明，以吡啶-硼自由基作為吡啶前體，以廉價(jià)易得的羰基衍生物（例如各種各樣的醛、酮或芳香亞胺等）為官能團(tuán)化試劑，可以很方便地實(shí)現(xiàn)一系列4-取代吡啶衍生物的合成。該方法無需過渡金屬催化劑或金屬有機(jī)試劑的參與，具有廣泛的底物適用性及優(yōu)良的官能團(tuán)耐受性。他們還將該方法成功地應(yīng)用于醋酸氫化可的松這種含有多種活性官能團(tuán)的藥物分子的結(jié)構(gòu)修飾。
該工作利用吡啶-硼自由基的雙功能特性，提出了自由基加成/碳-碳偶聯(lián)合成碳-碳鍵的新策略，為合成4-取代吡啶衍生物提供了一種新方法，拓展了硼自由基在合成化學(xué)中的應(yīng)用。
黎書華課題組博士后王國強(qiáng)為論文第一作者。本工作得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委等部門在資金上的支持。
版權(quán)與免責(zé)聲明：本網(wǎng)頁的內(nèi)容由收集互聯(lián)網(wǎng)上公開發(fā)布的信息整理獲得。目的在于傳遞信息及分享，并不意味著贊同其觀點(diǎn)或證實(shí)其真實(shí)性，也不構(gòu)成其他建議。僅提供交流平臺(tái)，不為其版權(quán)負(fù)責(zé)。如涉及侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系我們及時(shí)修改或刪除。郵箱：sales@allpeptide.com