李根喜課題組在生物分子工程及細胞凋亡應(yīng)用研究方面取得重要進展
細胞凋亡是保守且不可逆的程序性細胞死亡，在生物體內(nèi)受到嚴格的調(diào)控。細胞凋亡的紊亂與多種疾病有著密切的關(guān)系，比如與過度凋亡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病和移植排斥，與細胞凋亡不足相關(guān)的自身免疫失調(diào)和癌癥。因此，闡釋清楚細胞凋亡激活機制并監(jiān)測細胞凋亡進程將會極大地促進細胞生物學(xué)及相關(guān)生物醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展。細胞凋亡的激活涉及到一個錯綜復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)包含了各種盤根錯節(jié)的細胞凋亡信號通路以及組成這些信號通路的生物分子。如今，通過經(jīng)典的分子生物學(xué)技術(shù)已經(jīng)揭示了其中許多的凋亡信號通路。然而，細胞凋亡相關(guān)研究仍然迫切需要研發(fā)具有可操作性和高效率的技術(shù)和方法，不僅如此，因為現(xiàn)有的方法通常需要分別靶向兩個或兩個以上的信號分子來定義一條凋亡信號通路，并需要使用與目標(biāo)分子相關(guān)的類似物如激動劑或抑制劑，因此現(xiàn)有的方法往往不便于實際應(yīng)用，而對于信號通路的系統(tǒng)性研究常常無能為力。
圖1 DNA納米器件用于細胞網(wǎng)絡(luò)分析示意圖
李根喜教授課題組長期從事生物分子工程及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面的研究工作，近期與上海大學(xué)的朱小立教授等合作，設(shè)計了一種雙響應(yīng)型的DNA納米器件，它可以對活細胞中的凋亡信號通路進行有效的成像。在這項研究中，他們提出了一個新的理念：從對信號網(wǎng)絡(luò)中單個信號分子的獨立研究轉(zhuǎn)為上下游信號分子的捆綁式研究，即由單個獨立的“點”轉(zhuǎn)為直接分析由“點”組成的“線”。因為細胞凋亡信號網(wǎng)絡(luò)實際上是由類似于“線”的凋亡信號通路所構(gòu)成，因此這一理念有助于對信號通路進行系統(tǒng)性的研究。為此，他們通過在金納米顆粒(AuNPs)表面組裝了一層精心設(shè)計的Y型DNA (Y-DNA)構(gòu)建了DNA納米器件，當(dāng)該DNA納米器件通過葉酸-葉酸受體介導(dǎo)的途徑進入細胞質(zhì)后，只有包含上游錳超氧化物歧化酶(MnSOD) mRNA和下游細胞色素c (Cyt c) 的凋亡信號通路存在時，DNA納米器件才能執(zhí)行“與”邏輯門操作，將Y-DNA從AuNPs表面拆除，然后輸出熒光信號。
圖2 DNA納米器件的構(gòu)建原理圖和胞內(nèi)成像信號通路的示意圖
因此，該DNA納米器件通過“與”邏輯門的操作同時表征上下游兩個相關(guān)的信號分子，可以實現(xiàn)對細胞凋亡的信號通路進行直接的原位分析。與針對單個特定分子的熒光成像方法相比，基于該DNA納米器件的方法有助于對信號網(wǎng)絡(luò)進行原位系統(tǒng)研究。此外，該納米器件的可編程特性也顯示了對其他信號通路進行分析的潛力。他們所設(shè)計的DNA納米器件在細胞凋亡動態(tài)監(jiān)測、細胞分析模型研究、重大疾病機制探索、藥物研發(fā)等方面具有廣泛的應(yīng)用前景。相關(guān)工作以《A Dual-Responsive DNA Nanodevice for the Available Imaging of an Apoptotic Signaling Pathway in Situ》為題發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊ACS Nano(2019，doi.org/10.1021/acsnano.9b05082)，我校博士研究生石海同學(xué)為文章的第一作者，李根喜教授和朱小立教授為共同通訊作者。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金的支持。
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