獻(xiàn)禮百年校慶：藥學(xué)院劉文教授團(tuán)隊(duì)連續(xù)發(fā)文在三陰性乳腺癌的免疫治療方向取得重要進(jìn)展
百年校慶之際，藥學(xué)院劉文教授團(tuán)隊(duì)連續(xù)在Clinical & Translational Immunology和Cancer Immunology Research雜志上發(fā)表論文報(bào)道了一種靶向表皮生長因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）的新型嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）在小鼠腫瘤模型中能有效地抑制三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC），其與表觀遺傳調(diào)控因子CDK7抑制劑聯(lián)合使用甚至達(dá)到治愈效果。
三陰性乳腺癌侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)快、預(yù)后差，臨床上缺乏有效的治療手段。包括CAR-T治療在內(nèi)的免疫治療已經(jīng)成為癌癥治療中極具前景的治療方式之一。研究團(tuán)隊(duì)首先揭示了EGFR是三陰性乳腺癌中一個(gè)潛在的免疫治療靶點(diǎn)，構(gòu)建了一種靶向EGFR的新型CAR-T細(xì)胞（EGFR CAR-T），并在細(xì)胞和小鼠腫瘤模型中闡明了EGFR CAR-T細(xì)胞對(duì)三陰性乳腺癌的抑制作用和相關(guān)分子機(jī)制（Clinical & Translational Immunology，2020）。
和其它腫瘤治療方法一樣，隨著治療時(shí)間的延長， EGFR CAR-T細(xì)胞治療的小鼠約三分之一發(fā)生了耐受的現(xiàn)象。因此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步致力于尋找克服耐受的方案。RNA-seq分析發(fā)現(xiàn)EGFR CAR-T會(huì)通過干擾素γ（INFγ）誘導(dǎo)一系列和免疫抑制相關(guān)的基因的表達(dá)；ChIP-seq分析揭示EGFR CAR-T激活的這些免疫抑制基因與鄰近增強(qiáng)子的激活相關(guān)。于是，研究團(tuán)隊(duì)提出干預(yù)相關(guān)增強(qiáng)子的激活將有望干預(yù)免疫抑制基因的激活，從而克服免疫耐受。許多表觀遺傳調(diào)控因子被報(bào)道和增強(qiáng)子的激活密切相關(guān)。通過對(duì)一些靶向參與增強(qiáng)子激活的表觀遺傳調(diào)控因子的抑制劑的篩選發(fā)現(xiàn)CDK7的抑制劑THZ1能有效抑制相關(guān)增強(qiáng)子及其鄰近免疫抑制基因的激活。相應(yīng)地，THZ1與EGFR CAR-T細(xì)胞聯(lián)合治療的方案在多種三陰性乳腺癌小鼠模型中（包括人MDA-MB-231細(xì)胞來源的異種移植瘤模型，三陰性乳腺癌病人來源的異種移植瘤模型以及鼠EMT6細(xì)胞來源的移植瘤模型）能高效地抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并且有些模型中實(shí)現(xiàn)了治愈的效果。最后，在已經(jīng)產(chǎn)生耐受的腫瘤中，聯(lián)合治療也能有效緩解耐受（Cancer Immunology Research，2021）。
綜上，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種靶向EGFR的新型CAR-T細(xì)胞，證實(shí)了聯(lián)合CAR-T腫瘤免疫治療和表觀遺傳抑制劑能更有效抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展和緩解腫瘤免疫治療引起的耐受，為臨床上治療三陰性乳腺癌提供了一種潛在的方式。
藥學(xué)院劉文教授為文章的通訊作者，課題組助理教授夏琳、博士生鄭早早、碩士生陳宇潔和公共衛(wèi)生學(xué)院博士生劉珺懿為共同第一作者。該研究工作也得到了公共衛(wèi)生學(xué)院的夏寧邵教授和羅文新教授的大力支持。該研究工作獲得了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、福建省自然科學(xué)基金項(xiàng)目、廈門市科技計(jì)劃項(xiàng)目、廈門市科技重大專項(xiàng)、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金等多個(gè)項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。
論文鏈接： https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7196685/；https://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2021/04/19/2326-6066.CIR-20-0405.abstract
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