游富平/王祥喜合作揭示新型冠狀病毒S蛋白直接結(jié)合并激活TLR4誘發(fā)抗細(xì)菌樣天然免疫反應(yīng)
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2021年3月19日，北京大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所游富平研究組和中國科學(xué)院生物物理研究所王祥喜研究組合作，在Cell Research發(fā)表了題為“SARS-CoV-2 spike protein interacts with and activates TLR4”的研究論文。該研究從分子機(jī)制角度解釋了新型冠狀病毒特征天然免疫表型，發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒冠狀蛋白可以直接結(jié)合并激活模式識(shí)別受體TLR4。TLR4是經(jīng)典的抗細(xì)菌天然免疫模式識(shí)別受體，其識(shí)別革蘭氏陰性菌胞壁成分內(nèi)毒素，進(jìn)而激活下游信號(hào)并介導(dǎo)機(jī)體清除細(xì)菌。而新型冠狀病毒冠狀蛋白刺激可以通過TLR4造成與內(nèi)毒素刺激一致的抗細(xì)菌天然免疫反應(yīng)。該機(jī)制研究揭示了新型冠狀病毒是如何欺騙機(jī)體，使天然免疫系統(tǒng)認(rèn)為入侵者是細(xì)菌而非病毒，最終造成免疫逃逸的。
該團(tuán)隊(duì)通過293細(xì)胞體外純化了三聚體冠狀蛋白（1-1208aa）用于研究。最終該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，該蛋白刺激不同的人源或鼠源天然免疫細(xì)胞系均可成功激活了TLR4下游信號(hào)并上調(diào)相關(guān)炎癥因子（如IL-1B和IL-6），證明了不同種屬（人和鼠）的TLR4都可以識(shí)別新型冠狀病毒冠狀蛋白并激活下游信號(hào)通路。
研究者還通過TLR4通路關(guān)鍵分子的抑制劑（包括TLR4抑制劑瑞沙托維，CD14抗體阻斷，MD2抑制劑T5342126，NF-κB抑制劑JSH-23）成功抑制了上述細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中冠狀蛋白對(duì)于天然免疫的激活，并應(yīng)用關(guān)鍵分子的敲除（Myd88-/- Raw 264.7, Tlr4-/- BMDM, Trif-/- BMDM）同樣阻斷了冠狀蛋白對(duì)于天然免疫的激活。上述實(shí)驗(yàn)證明對(duì)于TLR4通路的阻斷可以抑制新型冠狀病毒特征天然免疫表型，為新冠肺炎患者的治療提供了理論依據(jù)以及潛在藥物靶點(diǎn)。
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所游富平研究員和中國科學(xué)院生物物理研究所王祥喜研究員為共同通訊作者。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究所博士研究生趙英池、博士研究生鄺鳴，中國科學(xué)院生物物理研究所博士后李俊鴻、副研究員朱玲為共同第一作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00495-9
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