生科院胡志剛副教授-郭志剛教授課題組在細(xì)胞死亡和非小細(xì)胞肺癌治療研究取得重要進展
在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，DNA損傷修復(fù)能力的提升能夠幫助腫瘤細(xì)胞抵抗化療藥物的作用，導(dǎo)致化療失效。因此，開發(fā)DNA損傷修復(fù)關(guān)鍵酶的抑制劑進行抗腫瘤治療或聯(lián)合治療，具有重要的理論和臨床意義。PARP抑制劑是FDA批準(zhǔn)的首類針對DNA損傷修復(fù)途徑的抗腫瘤藥物，其主要應(yīng)用在BRCA缺陷的乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌等腫瘤治療中，并且基于其抗腫瘤原理提出了聯(lián)合致死的概念。但是該類藥物尚處于專利保護期，雖然進入我國醫(yī)保藥品目錄，但依然價格昂貴，且應(yīng)用的腫瘤治療范圍有限。所以需要開發(fā)新型的針對DNA損傷修復(fù)途徑的抗腫瘤藥物。
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近日，生科院胡志剛-郭志剛課題組以DNA堿基切除修復(fù)途徑（BER）中的關(guān)鍵酶APE1為研究對象，利用計算機虛擬篩選和實驗相結(jié)合的方法，開發(fā)了一種以APE1為靶點的小分子抑制劑，為非小細(xì)胞肺癌治療提供了潛在藥物和開發(fā)思路。研究成果以“Small-moleculeinhibition of APE1 induces apoptosis, pyroptosis, and necroptosis in non-small cell lung cancer”為題發(fā)表在《Cell Death & Disease》上。《Cell Death & Disease》為Nature出版集團下知名的細(xì)胞死亡及腫瘤研究相關(guān)專業(yè)期刊。2021年即時影響因子為8.11。
堿基切除修復(fù)（BER）在DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮著重要作用，APE1是BER途徑中的關(guān)鍵限速酶，負(fù)責(zé)無嘌呤位點（AP）的切除。已報道的指出，APE1在多種腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中高表達并與患者預(yù)后差相關(guān)，而抑制APE1的表達可增加細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷積累進而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。因此APE1被認(rèn)為是惡性腫瘤的重要標(biāo)志物之一，可以作為開發(fā)抗腫瘤藥物的潛在靶點。在本研究中，利用一種高通量的計算機虛擬篩選技術(shù)結(jié)合體外生化實驗，根據(jù)APE1蛋白的三維結(jié)構(gòu)，篩選出一種APE1小分子抑制劑。利用該抑制劑處理NSCLC細(xì)胞系A(chǔ)549和NCI-H460，通過免疫熒光和彗星拖尾等實驗證明其能夠抑制APE1切割酶活性從而誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷增加。進一步的實驗使用不同濃度的該抑制劑處理細(xì)胞，在細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)其可以導(dǎo)致A549和NCI-H460細(xì)胞出現(xiàn)不同程度的凋亡、焦亡和壞死。在動物水平，通過構(gòu)建 NCI-H460小鼠皮下成瘤模型，表明該抑制劑也能夠阻止非小細(xì)胞肺癌的進展。這些發(fā)現(xiàn)驗證了APE1作為非小細(xì)胞肺癌治療靶點的可能性，并為靶向治療非小細(xì)胞肺癌和其他癌癥的關(guān)鍵DNA修復(fù)蛋白的小分子藥物的開發(fā)提供了研究策略
APE1抑制劑誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞死亡及抑制腫瘤生長
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南京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院碩士研究生龍凱麗、李露露及博士后古麗麗為論文的共同第一作者，郭志剛教授和胡志剛副教授為論文的共同通訊作者，該研究得到了國家自然科學(xué)基金、江蘇省高校自然科學(xué)基金和江蘇省生物學(xué)優(yōu)勢學(xué)科等項目的資助。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41419-021-03804-7
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