藥學(xué)院周虎教授團(tuán)隊(duì)發(fā)文《自然?通訊》揭示結(jié)腸癌新病理機(jī)制
廈大藥學(xué)院周虎教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展過程中，Nur77和TGFβ信號(hào)之間存在雙重交互作用，這種交互作用產(chǎn)生了對(duì)分化抑制因子ID1的雙層、雙向的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。這項(xiàng)成果于5月14日發(fā)表于《自然》期刊的子刊《自然?通訊》（Nature Communications）雜志上,文章題目為Interplay between transforming growth factor-β and Nur77 in dual regulations of inhibitor of differentiation 1 for colonic tumorigenesis。
細(xì)胞核受體Nur77和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）同結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。盡管對(duì)它們?cè)诮Y(jié)腸癌中的功能和作用機(jī)制有一定的認(rèn)知，但仍有諸多問題有待解決。如Nur77在結(jié)腸癌中為何既有促進(jìn)作用又有抑制作用？TGFβ在其經(jīng)典通路缺陷的結(jié)腸癌中為何仍舊發(fā)揮促進(jìn)作用？這種看似矛盾的現(xiàn)象所產(chǎn)生的一個(gè)重要原因，在于蛋白和信號(hào)所處的機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的復(fù)雜性。
周虎教授團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌細(xì)胞在無（弱）TGFβ信號(hào)刺激時(shí)，Nur77增強(qiáng)Smurf2（一種泛素連接酶）介導(dǎo)的ID1蛋白多聚泛素化降解。在有（強(qiáng)）TGFβ信號(hào)時(shí)，TGFβ增強(qiáng)Nur77和Smad3的結(jié)合，進(jìn)而抑制Smurf2單泛素化Smad3，誘使Nur77參與TGFβ/Smad3誘導(dǎo)的ID1基因轉(zhuǎn)錄；同時(shí)，TGFβ抑制了Nur77介導(dǎo)的Smurf2對(duì)ID1蛋白的泛素化降解。由此可見，在無（弱）TGFβ信號(hào)時(shí)，Nur77發(fā)揮抑制ID1表達(dá)的作用，減弱ID1介導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞遷移、干性和對(duì)奧沙利鉑的耐藥性，發(fā)揮抑癌作用；在有（強(qiáng)）TGFβ信號(hào)時(shí)，Nur77發(fā)揮促進(jìn)ID1表達(dá)的作用，增強(qiáng)ID1介導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移、干性和對(duì)奧沙利鉑的耐藥性，發(fā)揮促癌作用。因此，Nur77對(duì)ID1的調(diào)節(jié)以及在結(jié)腸癌中的作用受到TGFβ信號(hào)有無或強(qiáng)弱的界定。文章同時(shí)揭示，強(qiáng)TGFβ信號(hào)可以雙層（轉(zhuǎn)錄水平和翻譯后水平）、雙重（轉(zhuǎn)錄水平和翻譯后水平均正調(diào)控）的方式有效上調(diào)ID1在結(jié)腸癌中的表達(dá)，這也揭示了TGFβ信號(hào)在Smad4缺失細(xì)胞中以主動(dòng)方式促癌的一個(gè)機(jī)制。
文章揭示的Nur77和TGFβ的交互作用以及其對(duì)ID1調(diào)控的雙層、雙重和雙向性，充分體現(xiàn)了機(jī)體和細(xì)胞在活性調(diào)節(jié)方式上的精致性、有效性、可變性和邏輯性。而通過對(duì)此交互作用的認(rèn)識(shí)以及其與結(jié)腸癌發(fā)展的關(guān)聯(lián)，我們可以設(shè)計(jì)合適的干預(yù)方法，進(jìn)而得到有效的結(jié)腸癌治療方案。課題組正在開展Nur77的小分子配體對(duì)此交互作用干預(yù)的研究，期待發(fā)現(xiàn)潛在的結(jié)腸癌治療藥物。
工作模型
此研究工作依托福建省藥物新靶點(diǎn)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和廈門大學(xué)高通量藥物篩選平臺(tái)，由廈門大學(xué)藥學(xué)院和香港中文大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院共同完成，其中廈門大學(xué)為第一完成單位。周虎教授為文章的通訊作者，藥學(xué)院博士研究生牛播寧為第一作者，博士研究生劉潔是第二作者。同時(shí)香港中文大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院的蔣曉華教授和林佳城博士也為研究做成了重要貢獻(xiàn)。該項(xiàng)目研究得到了周虎教授主持的國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（32070779）等基金的支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23048-5
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