生命學(xué)院馬潤林教授團(tuán)隊(duì)在HPV病毒致癌分子機(jī)制方面取得重要進(jìn)展
人乳頭瘤病毒（HPV）是已知唯一專性侵染人體上皮細(xì)胞的致癌病毒，不僅是導(dǎo)致女性子宮頸癌的元兇，還與乳腺癌、直結(jié)腸癌、肺癌、頭頸癌、口腔癌等常見致命癌癥密切相關(guān)。健康的人體免疫系統(tǒng)在絕大多數(shù)情況下能夠有效控制HPV感染造成的危害。全球流行病學(xué)調(diào)查早已發(fā)現(xiàn)，感染人類的HPV類型有200余種，其中高危險(xiǎn)致癌HPV達(dá)13種，但僅高危型HPV16就占所有HPV病毒感染人類總和的約50%。這種現(xiàn)象背后的分子機(jī)理長期未能闡明。2019年，中國科學(xué)院大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院馬潤林教授研究團(tuán)隊(duì)在HPV病毒致癌分子機(jī)制方面的研究中，首次揭示了高危險(xiǎn)型HPV16病毒致癌蛋白E7能夠通過直接結(jié)合寄主細(xì)胞微管相關(guān)蛋白4（MAP4）的C端來延緩宿主細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)程（圖1），研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞MAP4是HPV16致癌E7蛋白的一個(gè)新的靶點(diǎn)分子，在有絲分裂過程中與HPV16E7結(jié)合并將其招募到與紡錘體微管上。研究還發(fā)現(xiàn)HPV16E7蛋白通過抑制MAP4磷酸化介導(dǎo)的降解來增強(qiáng)MAP4的穩(wěn)定性，從而增加微管聚合的穩(wěn)定性，顯著延長宿主細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程（圖2）。這種延長有利于病毒DNA整合到宿主細(xì)胞染色體內(nèi)。進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控細(xì)胞分裂的關(guān)鍵蛋白MPS1就是MAP4的激酶，E7-MAP4結(jié)合阻斷了MPS1對MAP4的磷酸化，從而阻斷了依賴于磷酸化的MAP4降解。
該研究揭示了HPV16E7通過干擾MPS1-MAP4級(jí)聯(lián)信號(hào)途徑來干擾宿主有絲分裂進(jìn)程的分子機(jī)制，從而延長感染窗口，并可能促進(jìn)HPV16的持續(xù)感染。由于同是高危險(xiǎn)型的HPV18E7不能夠與MAP4形成緊密結(jié)合，該研究為HPV16病毒為什么能夠在自然感染人群中占有如此之高的頻率提供了科學(xué)的解釋。研究論文于2019年6月28在日國際癌癥研究主流雜志《Oncogene》（影響因子6.29）上在線發(fā)表，文章鏈接為https://www.nature.com/articles/s41388-019-0851-1。馬潤林教授研究團(tuán)隊(duì)的博士生郭羽和助理研究員張曉娟為該文章的共同第一作者，馬潤林教授為通訊作者。相關(guān)研究得到國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。
圖1. HPV16 E7通過與MAP4結(jié)合誘導(dǎo)MAP4蛋白水平增加
圖2. HPV16 E7通過與MAP4 的相互作用降低MAP4的磷酸化水平
馬潤林教授團(tuán)隊(duì)從事免疫功能基因組學(xué)及分子遺傳學(xué)研究。2019年以來，馬潤林研究組還成功繪制了珍惜野生動(dòng)物旋角羚主要組織相容性復(fù)合體（MHC）區(qū)域基因組高密度BAC物理圖譜，為反芻動(dòng)物MHC區(qū)域結(jié)構(gòu)的保守性及進(jìn)化提供了新證據(jù)，相關(guān)論文于2019年6月11日在《BMC Genomics》雜志（影響因子3.8）上在線發(fā)表。馬潤林還與國家疾控中心張永振研究組合作，發(fā)現(xiàn)了中國鼩鼱中高度分化的嗜肝DNA病毒，相關(guān)成果于2019年3月11日發(fā)表在《Virology》雜志（影響因子3.29）。馬潤林組還參與了美國基于網(wǎng)絡(luò)計(jì)算方法預(yù)測小鼠組胺超敏反應(yīng)的候選基因研究，相關(guān)成果于2019年12月1日在《G3-Genes Genomes Genetics》雜志（影響因子2.71）上在線發(fā)表。此外，馬潤林研究組還參與了根據(jù)SHON表達(dá)情況預(yù)測乳腺癌患者的反應(yīng)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究工作，相關(guān)成果于2019年2月28日發(fā)表在《British journal of cancer》雜志（影響因子5.92）。
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