姜長濤團隊發(fā)現(xiàn)抑制腸法尼醇X受體—鞘磷脂磷酸二酯酶3軸減輕動脈粥樣硬化的新機制
? ? ? ? 2021年5月3日，北京大學醫(yī)學部基礎(chǔ)醫(yī)學院姜長濤研究團隊在The Journal of Clinical Investigation雜志在線發(fā)表了題為“Suppressing the intestinal farnesoid X receptor-sphingomyelin phosphodiesterase 3 axis decreases atherosclerosis”的研究性論文，系統(tǒng)地報道了腸FXR在動脈粥樣硬化中發(fā)生發(fā)展中的重要作用。文章詳細闡明了腸FXR通過調(diào)控肝膽固醇分解和腸神經(jīng)酰胺合成加重動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的過程，為動脈粥樣硬化的臨床治療提供了潛在的分子靶點，為新藥的研發(fā)提供了潛在的可能。
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腸法尼醇X受體（FXR）是一種以膽汁酸為天然配體的核受體，其在動脈粥樣硬化中的作用一直是代謝領(lǐng)域懸而未決的長期關(guān)鍵科學問題。姜長濤團隊發(fā)現(xiàn)臨床高膽固醇患者血清中纖維素樣生長因子19（FGF19）顯著高于健康對照人群，提示其腸FXR信號通路處于激活狀態(tài)；腸FXR與載脂蛋白E（ApoE）雙敲小鼠給予高膽固醇飲食后，動脈粥樣硬化癥狀減輕。機制研究顯示，腸FXR缺失一方面通過抑制腸FGF19分泌加速肝臟中膽固醇7α羥化酶（CYP7A1）介導(dǎo)的膽固醇分解代謝，另一方面通過抑制神經(jīng)酰胺旁路合成關(guān)鍵酶—鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）的轉(zhuǎn)錄活性，顯著降低腸源神經(jīng)酰胺的產(chǎn)生。機制研究揭示腸FXR通過增強子結(jié)合的方式直接調(diào)控Smpd3基因轉(zhuǎn)錄活性，進而促進腸源神經(jīng)酰胺的生成。該研究發(fā)現(xiàn)腸FXR-SMPD3軸有望成為治療動脈粥樣硬化疾病的新的干預(yù)靶點，并提供了腸FXR特異性內(nèi)源拮抗劑甘氨熊脫氧膽酸GUDCA及SMPD3抑制劑GW4869可用于動脈硬化疾病治療的有力證據(jù)。
北京大學醫(yī)學部基礎(chǔ)醫(yī)學院姜長濤研究員、美國國立衛(wèi)生研究院Frank J. Gonzalez研究員和北京協(xié)和醫(yī)院張抒揚教授為該文章的共同通訊作者。北京大學醫(yī)學部基礎(chǔ)醫(yī)學院博士研究生吳勍、美國國立衛(wèi)生研究院博士后孫露露以及北京協(xié)和醫(yī)院副研究員胡曉敏為該文章共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金“糖脂代謝的時空網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”重大研究計劃培育項目（91857115）、國家重點研發(fā)計劃“發(fā)育編程及其代謝調(diào)節(jié)”專項（2018YFA0800700）等基金的資助。
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原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/142865
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