陳學峰教授課題組揭示表觀遺傳調控DNA同源重組的新機制
2021年5月30日，國際期刊《Advanced Science》(IF 15.8)在線發(fā)表我院遺傳學系、細胞穩(wěn)態(tài)湖北省重點實驗室陳學峰教授課題組最新研究成果，論文題目為“Yeast Bromodomain Factor 1 and Its Human Homolog TAF1 Play Conserved Roles in Promoting Homologous Recombination” (doi: 10.1002/advs.202100753)。該研究揭示了酵母溴結構域家族蛋白Bdf1及其人類同源蛋白TAF1在促進DNA同源重組修復中的保守功能與機制。
在真核生物中，DNA纏繞組蛋白八聚體形成核小體，并以核小體為基本單位高度壓縮形成染色質。DNA的轉錄、復制和修復等過程均受到組蛋白翻譯后修飾的精密調控。由乙酰轉移酶NuA4/TIP60介導的組蛋白H4 氮端的乙?；揎椩谏鲜鲞^程中發(fā)揮著關鍵作用，但組蛋白乙?；盘柸绾蝹鬟f并調控DNA損傷修復過程尚不明晰。在真核生物中存在一類專門識別乙?；揎椀暮袖褰Y構域(Bromodomain)的蛋白，目前對該類蛋白在DNA修復和維持基因組穩(wěn)定性中的功能了解的還十分有限。
該課題組以模式生物釀酒酵母為模型，通過篩選組蛋白乙?；嚓P蛋白，發(fā)現(xiàn)溴結構域蛋白Bdf1與DNA損傷修復密切相關。敲除BDF1基因引起DNA末端加工、檢查點激活以及修復蛋白招募出現(xiàn)缺陷，從而導致細胞同源重組修復效率下降以及對DNA損傷藥物抗性降低。進一步，作者揭示了Bdf1蛋白的溴結構域在上述過程中發(fā)揮關鍵作用，并證明了Bdf1通過其溴結構域結合染色質上乙酰化的組蛋白H4。此外，作者還通過質譜分析和生化實驗發(fā)現(xiàn)Bdf1與DNA修復蛋白RPA相互作用，并定位了介導互作的區(qū)域；阻斷Bdf1結合染色質或者破壞其與RPA的相互作用都導致同源重組修復效率下降，并且二者表現(xiàn)出上位性效應。然而，過量表達RPA能夠顯著回復上述突變體的重組缺陷。通過與喬治華盛頓大學裴華東課題組合作，作者將研究延伸到人類細胞，發(fā)現(xiàn)Bdf1在人類細胞中的同源蛋白TAF1也具有促進同源重組修復的功能，并證明了該機制在人類細胞中是保守的。由此，作者得出結論： DNA發(fā)生斷裂后，損傷位點附近的染色質會發(fā)生NuA4/TIP60介導的H4乙酰化，Bdf1通過其溴結構域結合乙?；娜旧|；同時，Bdf1通過與RPA的直接互作促進或穩(wěn)定RPA在染色體上的結合，從而促進同源重組修復，且這一功能與機制高度保守。該項研究對于全面揭示組蛋白乙酰化和溴結構域家族蛋白在維護基因組穩(wěn)定性中的功能與機制具有重要意義。
我院博士生彭昊陽、張思敏以及喬治華盛頓大學彭奕涵博士為共同第一作者，陳學峰教授和喬治華盛頓大學裴華東教授為共同通訊作者，我校為第一作者單位。北京大學李晴教授和我院張興華教授實驗室參與了研究。該項成果得到了國家自然科學基金和武漢大學研究生院《遺傳學》課程項目的資助。
圖1 ?Bdf1偶聯(lián)H4乙?；揎椇虳NA重組修復過程
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