蔣錫群教授課題組在線粒體靶向方面取得突破
線粒體不僅是細胞進行有氧呼吸的主要場所，其在細胞凋亡中也發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。線粒體功能障礙導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括惡性腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和代謝性疾病以及衰老等。因此，在疾病的治療中通常將線粒體作為藥物作用靶點。然而，由于存在各種生理和生物學(xué)屏障，將治療藥物特異性遞送至細胞器較為困難。當(dāng)前，親脂性陽離子（例如三苯基TPP）通常用作線粒體靶向基團以將生物活性成分遞送至線粒體，然而由于靶向效率低、腫瘤組織蓄積少和系統(tǒng)性毒性限制了其進一步的應(yīng)用。值得注意的是，大多數(shù)線粒體蛋白是在細胞質(zhì)核糖體上合成后重新定位到線粒體中以發(fā)揮后續(xù)功能。這種運輸依賴于可產(chǎn)生線粒體靶向信號的線粒體前體蛋白（MPP），該蛋白在信號指引下轉(zhuǎn)運到線粒體中。目前，可成功將蛋白質(zhì)導(dǎo)入線粒體的已知MPP通常具有兩個共同特征，即必需的同源氨基酸序列（包括精氨酸等）和兩親性N-末端區(qū)域。因此，設(shè)計具有特定氨基酸部分的分子以模擬MPP的關(guān)鍵序列是進行線粒體靶向遞送的有效策略。
近年來，人們越來越多地致力于開發(fā)針對線粒體靶點的光熱療法（PTT）和光動力療法（PDT）以治療惡性腫瘤。由于線粒體對熱休克很敏感，同時線粒體具有產(chǎn)生活性氧（ROS）的富氧細胞環(huán)境，是最適合PDT觸發(fā)細胞凋亡的細胞器。本研究中，我們設(shè)計并構(gòu)建了一系列基于精氨酸殘基修飾的樹突狀脂肽分子（DLP）的線粒體靶向制劑，利用DLP作為信號傳導(dǎo)和導(dǎo)向基團來實現(xiàn)藥物的細胞器傳遞。為了模擬天然MPP中的基礎(chǔ)氨基酸結(jié)構(gòu)域，使用多精氨酸的樹狀大分子放大遞送系統(tǒng)與線粒體的相互作用；另一方面，選擇硬脂?；鳛槭杷湺我栽黾佑H脂性，強化兩親性載體與線粒體膜之間的親和力。為了最大化藥物在腫瘤組織的累積并最小化正常組織的攝取，具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的2，3-二甲基馬來酸（DA）修飾DLP，以阻斷精氨酸的陽離子性質(zhì)。最終，將DLP、大豆磷脂酰膽堿（SPC）、膽固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG2000）和光敏劑吲哚菁綠（ICG）共組裝制備線粒體靶向的脂質(zhì)體（L-G2R-DA）。我們將TPP修飾的脂質(zhì)體作為參比對照，在體外和體內(nèi)系統(tǒng)地評估了PTT和PDT治療惡性腫瘤的療效。與TPP的線粒體靶向系統(tǒng)相比，基于樹突狀脂肽DLP的脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)展現(xiàn)出高約3.7倍的線粒體靶向遞送效率，在4T1乳腺癌小鼠模型中實現(xiàn)了腫瘤的根除治療。
上述相關(guān)成果已以“Mitochondrion-specific dendritic lipopeptide liposomes for targeted sub-cellular delivery”為題在Nature Communications（DOI: 10.1038/s41467-021-22594-2）在線發(fā)表。南京大學(xué)16年入站博士后姜雷（現(xiàn)為中國藥科大學(xué)副教授）為本文第一作者，蔣錫群教授為通訊作者。
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