納米尺度的俄羅斯方塊
想必大家都玩過經(jīng)典游戲俄羅斯方塊，有沒有想過這些方塊也可以在納米尺度制備出來？DNA自組裝和DNA計算就可用于實現(xiàn)這個奇異的想法。DNA自組裝形成的復(fù)雜納米結(jié)構(gòu)和裝置作為合成生物學(xué)元件，能夠在生命科學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)等領(lǐng)域中提供微納米技術(shù)解決方案。在DNA納米技術(shù)領(lǐng)域中，有許多的方法能夠?qū)崿F(xiàn)DNA納米結(jié)構(gòu)的動態(tài)變構(gòu)，包括調(diào)節(jié)環(huán)境因素實現(xiàn)不同DNA結(jié)構(gòu)狀態(tài)的轉(zhuǎn)換、利用酶對DNA分子的作用實現(xiàn)結(jié)構(gòu)變換，以及經(jīng)典的黏性末端鏈置換方法等等。許多的DNA動態(tài)系統(tǒng)和裝置被成功構(gòu)建。
本研究中提出用一種更簡便、有效的基于非黏性末端鏈置換方法的系統(tǒng)，實現(xiàn)DNA納米結(jié)構(gòu)的動態(tài)轉(zhuǎn)換。在本系統(tǒng)中，封閉鏈（blockers）能夠通過競爭置換將已經(jīng)形成互補(bǔ)配對的DNA鏈分離，進(jìn)而實現(xiàn)簡單的DNA結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的二維、三維DNA納米結(jié)構(gòu)的變換。通過調(diào)節(jié)封閉鏈和被競爭結(jié)構(gòu)的濃度比，可有效地實現(xiàn)DNA結(jié)構(gòu)狀態(tài)的可逆轉(zhuǎn)換。基于概率模型和反應(yīng)平衡模型，計算機(jī)模擬揭示了該體系與傳統(tǒng)方法相比的區(qū)別和優(yōu)勢?？赡娴膭討B(tài)變構(gòu)反應(yīng)和簡便的反應(yīng)方向控制是本方法的顯著特點(diǎn)。為了進(jìn)一步應(yīng)用在復(fù)雜的DNA結(jié)構(gòu)中，本研究采用了二維長方形DNA納米結(jié)構(gòu)和三維長方體DNA納米結(jié)構(gòu)用于結(jié)構(gòu)變換。在二維體系中，隨著結(jié)構(gòu)之間的反應(yīng)位點(diǎn)從單一位點(diǎn)到多位點(diǎn)發(fā)展，結(jié)構(gòu)之間的相互作用呈現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，非黏性末端鏈置換方法仍然可以發(fā)揮轉(zhuǎn)換結(jié)構(gòu)的作用。在三維體系中，非黏性末端鏈置換不僅體現(xiàn)出其對于結(jié)構(gòu)變換的控制性能，還可以用于構(gòu)建布爾函數(shù)（Boolean functions）。本研究中利用兩個單元和四個單元的三維長方體DNA納米結(jié)構(gòu)分別構(gòu)建出了4比特輸入/2比特輸出和16比特輸入/8比特輸出的多入多出布爾函數(shù)（MIMO Boolean functions）。如圖1所示，通過封閉鏈的控制，四種基本三維長方體DNA納米結(jié)構(gòu)可以形成七種不同的俄羅斯方塊。
圖1 基于非黏性末端鏈置換方法的三維DNA長方體納米結(jié)構(gòu)單元形成不同的四聚體復(fù)合體的操作和結(jié)果。四種三維長方體DNA納米結(jié)構(gòu)單元的四個側(cè)面分別相互配對（相互匹配的顏色的凹凸面代表可以配對的側(cè)面和可配對的封閉鏈）。當(dāng)特定的封閉鏈集合（用彩色表示使用的封閉鏈，用灰色表示未采用的封閉鏈）加入到相同的四種單元混合體系中，能夠控制形成七種俄羅斯方塊中的一種。最下排為電子顯微鏡成像結(jié)果，比例尺：25納米。
在計算過程中，由于三維DNA長方體納米結(jié)構(gòu)的外形易于識別，可以用于表示特定系統(tǒng)的狀態(tài)，因而本研究中將結(jié)構(gòu)的形狀信息作為布爾函數(shù)運(yùn)算的輸出。進(jìn)行多入多出布爾函數(shù)計算時，可以通過函數(shù)之間的組合和迭代，通過不同反應(yīng)方式得到相同的結(jié)果，即用不同的運(yùn)算過程得到相同的輸出，見圖2。能夠?qū)崿F(xiàn)在DNA計算過程中觀測中間結(jié)果，同時也為DNA計算提供了一種條件控制的方法。
圖2 基于非黏性末端鏈置換方法控制信息計算過程。采用三種不同方式反應(yīng)可以得到相同的J型四聚體俄羅斯方塊。第一種是層級式反應(yīng)（頂部）。兩兩單元之間形成二聚體，然后再形成四聚體，即兩個2比特輸入/2比特輸出的布爾函數(shù)通過組合得到一個4比特輸入/2比特輸出的函數(shù)。第二中是一步法反應(yīng)（中間），操作與圖1所示相同，是一個16比特輸入/8比特函數(shù)輸出的布爾函數(shù)。第三種是順序反應(yīng)（底部），單元之間依次連接形成四聚體，是三個2比特輸入/2比特輸出布爾函數(shù)之間的迭代。
該研究成果的論文題為“非黏性末端鏈置換方法在DNA動態(tài)和計算中的研究”（DNA dynamics and computation based on toehold-free strand displacement），由清華大學(xué)生命學(xué)院魏迪明分子設(shè)計課題組（MADlab）于2021年8月17日發(fā)表于《自然通訊》（Nature Communications）期刊上。
多學(xué)科深度交叉是此研究的一個鮮明特點(diǎn)，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生康宏為本文的第一作者，共同通訊作者清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院魏迪明副教授提出概念和實驗體系，共同通訊作者清華大學(xué)自動化系的賈慶山教授在布爾計算方面做出了重要貢獻(xiàn)，另外一名共同通訊作者香港科技大學(xué)的Lakerveld副教授在計算機(jī)模擬方面也做出了不可或缺的貢獻(xiàn)。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、科技部、教育部、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖中心等基金資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25270-7
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