最新研究成果 | 雙機(jī)制降解劑研究新突破 | 清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏團(tuán)隊(duì)在《Cell Research》發(fā)表新型雙機(jī)制降解劑在淋巴瘤治療中的應(yīng)用研究
2021年8月20日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏團(tuán)隊(duì)在《Cell?Research》雜志上發(fā)表了題為“Merging PROTAC and molecular glue for degrading BTK and GSPT1 proteins concurrently”的研究論文，該工作報(bào)道了一類新型的雙機(jī)制降解劑，該降解劑既能夠以PROTAC方式靶向BTK，同時(shí)也以分子膠的方式降解GSPT1，與單靶降解劑或抑制劑相比，這種雙機(jī)制降解劑實(shí)現(xiàn)了更高效的DLBCL和AML腫瘤細(xì)胞增殖抑制效果，為DLBCL和AML治療提供新型治療方案。
靶向蛋白降解是以泛素-蛋白酶體系統(tǒng)為基礎(chǔ)，用小分子降解劑誘導(dǎo)靶蛋白降解的一種技術(shù)，其中最主要的兩種降解機(jī)制包括PROTAC和分子膠。PROTAC分子由三部分組成，此種組裝方式形成的嵌合體可將靶蛋白錨定到E3泛素連接酶進(jìn)而誘導(dǎo)其泛素化降解。與PROTAC類似，分子膠是單一的小分子片段，分子量較小，它通過(guò)誘導(dǎo)靶蛋白與E3泛素連接酶之間形成較為緊密的蛋白-蛋白相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)泛素化降解。?
作者在之前的工作中實(shí)現(xiàn)了BTK野生型和突變型蛋白的高效降解，解決了臨床耐藥問(wèn)題，但另一挑戰(zhàn)出現(xiàn)了，目前不論是BTK抑制劑還是PROTAC分子，對(duì)難治性的DLBCL及AML很難達(dá)到較好的治療效果，而為了突破這一難題，作者想到可利用另一靶點(diǎn)的同時(shí)降解來(lái)實(shí)現(xiàn)，GSPT1是翻譯終止因子，協(xié)調(diào)完成體內(nèi)蛋白的翻譯過(guò)程，而GSPT1的下調(diào)可使蛋白表達(dá)異常，進(jìn)而抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖和生存。因此作者希望利用雙機(jī)制降解劑將GSPT1的降解引入到靶向BTK的PROTAC分子中，進(jìn)而打破靶向BTK分子在淋巴瘤應(yīng)用中的壁壘。
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如何將PROTAC與molecular glue兩種降解機(jī)制相融合是這篇工作中作者要解決的核心技術(shù)問(wèn)題。因此基于此前開(kāi)發(fā)的靶向BTK的PROTACs及已有針對(duì)GSPT1的分子膠的研究，作者開(kāi)發(fā)了一系列雙靶雙機(jī)制降解劑并證明了這類降解劑分別以PROTAC和分子膠的方式降解BTK和GSPT1，首次實(shí)現(xiàn)了PROTAC和分子膠的理性結(jié)合和設(shè)計(jì)。并且與單靶抑制劑ibrutinib或降解劑L18I相比，作者所提出的雙機(jī)制降解劑在多種DLBCL及AML細(xì)胞上均具有更高效的增殖抑制活性，為臨床治療提供了新的方案，這也是該工作開(kāi)發(fā)新型降解劑的應(yīng)用價(jià)值所在。
綜上，作者根據(jù)PROTAC和分子膠的特點(diǎn)首次設(shè)計(jì)合成了一系列雙靶、雙機(jī)制的降解劑，這類新型降解劑既保留了降解BTK的PROTAC活性，又兼具降解GSPT1的分子膠特點(diǎn)，以PROTAC的思路設(shè)計(jì)合成雙機(jī)制降解劑解決了分子膠設(shè)計(jì)難度高的問(wèn)題，而作為分子膠降解GSPT1也補(bǔ)充了PROTAC在生物活性上的不足，對(duì)難治性腫瘤的臨床治療具有重要意義。因此，作者所致力于的雙機(jī)制降解劑開(kāi)發(fā)為靶向降解技術(shù)的發(fā)展打開(kāi)了新的大門。
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饒燏團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事蛋白質(zhì)靶向降解技術(shù)的開(kāi)發(fā)工作，致力于發(fā)展新型降解技術(shù)及其應(yīng)用，已取得了系列研究成果：實(shí)現(xiàn)難成藥靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)，設(shè)計(jì)合成全球首例選擇性CDK2降解劑，實(shí)現(xiàn)AML高效且低毒的分化治療（Nature Chemical Biology 2021）；構(gòu)建高效的BTK降解劑，解決臨床中出現(xiàn)的Ibrutinib耐藥問(wèn)題（Cell Research 2018；Leukemia 2019）;構(gòu)建PROTACs系統(tǒng)性敲除模型，快速可逆實(shí)現(xiàn)動(dòng)物體內(nèi)蛋白敲除（Cell Discovery 2019）；構(gòu)建PARP1降解劑（Chemical Communications 2019）；構(gòu)建新型CDK4/6降解劑，有效抑制腫瘤增殖（Journal of Medicinal Chemistry 2019）；構(gòu)建HDAC6降解劑，實(shí)現(xiàn)普適性的HDAC6的選擇性降解（Protein & Cell 2019；Chemical Communications 2019）；構(gòu)建FAK高效降解劑，抑制腫瘤的快速遷移（ACS Medicinal Chemistry Letters 2019）。此次研究也是該團(tuán)隊(duì)拓展新型靶向蛋白降解技術(shù)研究的進(jìn)一步延伸。
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清華大學(xué)博士生楊子默、博士后孫永匯為該工作共同第一作者，清華大學(xué)饒燏教授為通訊作者。該研究得到了清華大學(xué)吳畏教授、鄧海騰教授、李海濤教授、劉萬(wàn)里教授的大力幫助。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重大科技專項(xiàng)“重大新藥開(kāi)發(fā)”和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的大力支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-021-00533-6
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