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最新研究成果 | 清華大學藥學院胡澤平課題組揭示Zika病毒感染所致小頭癥的NAD+代謝重編程及潛在治療策略

時間：2021-09-01 10:42:02學院：藥學院學校：清華大學

2021年8月12日，清華大學藥學院胡澤平課題組與合作者在《Nature Metabolism》雜志以研究長文（Article）在線發(fā)表題為“Aberrant NAD+ metabolism underlies Zika virus-induced microcephaly” 的文章，揭示ZIKV感染導致小頭癥腦組織發(fā)生顯著的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）代謝重編程；并發(fā)現(xiàn)靶向干預NAD+代謝可以在動物模型中有效改善ZIKV感染所致的小頭癥。

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孕期感染寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）會導致新生兒小頭畸形[1, 2]。然而，其潛在的發(fā)生機制尚不明確，也缺乏有效的治療策略。病毒感染宿主后，可以通過“劫持”并重編程宿主的代謝以滿足其快速生長復制的物質和能量需求，并促使其發(fā)生免疫逃逸[3, 4]，而靶向代謝可以有效抑制病毒復制[5-8]。因此，探究ZIKV感染對宿主代謝的重編程和影響，有助于理解小頭癥的發(fā)生機制，進而開發(fā)潛在的治療策略。近年來，多組學整合研究策略在理解復雜疾?。ㄈ缒[瘤[9]，糖尿病[10]，病毒感染等[11, 12]）發(fā)生發(fā)展的分子機制中發(fā)揮著越來越重要的作用，也為發(fā)現(xiàn)疾病治療的潛在靶標提供了重要工具和理論基礎。

為了探究ZIKV感染所致小頭癥的分子機制和潛在治療靶點，作者利用包括轉錄組學，蛋白質組學，磷酸化蛋白質組學，以及代謝組學在內的多組學技術，全面描繪了ZIKV感染腦組織中的分子變化特征。轉錄組學和蛋白組學揭示了ZIKV感染腦組織引起了顯著的細胞凋亡和免疫反應。蛋白組學揭示了ZIKV感染腦組織中膽固醇代謝上調和腦神經發(fā)育障礙。進一步，通過將代謝組學與其他組學在通路水平進行多組學整合分析，作者從不同分子層面上交互驗證了ZIKV感染導致小頭癥的發(fā)生過程中的一系列代謝重編程事件，如NAD+代謝，三羧酸循環(huán)（TCA cycle），氧化磷酸化（OXPHOS），嘌呤和嘧啶代謝等，同時也提示ZIKV感染可能導致線粒體功能發(fā)生障礙（圖1）。值得注意的是，ZIKV感染腦組織中NAD+水平急劇下降，而從頭合成和補救合成途徑上的前體（tryptophan、kynurenine、nicotinamide riboside、nicotinamide mononucleotide）水平均發(fā)生不同程度的上調（圖1）。因此推測NAD+代謝通路重編程可能是ZIKV感染所致小頭癥的關鍵節(jié)點和潛在干預靶標。此外，磷酸化蛋白質組學揭示了ZIKV感染腦組織中MAPK通路顯著激活，結合NAD+代謝以及相關蛋白變化，推測ZIKV感染可能存在MAPK-NMNAT2-NAD+軸的潛在分子機制。

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圖1 ZIKV感染引起腦內NAD+代謝，TCA cycle以及OXPHOS代謝重編程

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為了探究NAD+代謝重編程在ZIKV感染所致小頭癥中的功能，作者使用ZIKV感染小鼠所致小頭癥模型進行體內實驗，觀察回補NAD+及相關前體是否可以改善ZIKV感染所致的小頭癥。研究結果表明，腦注射NAD+可以顯著抑制ZIKV感染所致的細胞凋亡，增加大腦皮層厚度。而腹腔注射NAD+的重要前體nicotinamide riboside（NR）不僅可以顯著抑制ZIKV感染所致的細胞凋亡，增加大腦皮層厚度，還可以增加感染小鼠的體重和腦重，延長其生存期（圖2）。

圖2 NR可以顯著改善ZIKV感染導致的小頭癥

綜上，該研究通過對ZIKV感染所致小頭癥的多組學分析，揭示了ZIKV感染導致顯著的NAD+代謝重編程，并證明干預NAD+代謝能夠從分子和整體層面上顯著改善ZIKV感染所致的小頭癥。該研究不僅提供了ZIKV感染后不同分子層面重塑的組學大數(shù)據(jù)信息，也為理解ZIKV感染所致小頭癥的分子機制提供了新見解，并提示干預NAD+代謝或可作為治療ZIKV感染所致小頭癥的潛在新策略。
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清華大學藥學院博士后龐歡歡、聶萌、博士生李杰，中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所博士生姜義圣，清華大學生命科學學院博士生王鈺珅為該論文的共同第一作者。清華大學藥學院胡澤平研究員、中國科學院遺傳與發(fā)育生物學研究所許執(zhí)恒研究員、清華大學醫(yī)學院藍勛研究員、國家蛋白質中心宋雷博士為該論文的共同通訊作者。清華大學李蓬教授和李梢教授參與合作并給予指導和協(xié)助。清華大學施一公教授、曾文文教授、王戈林教授等對該研究提供了大力支持和幫助。該研究工作得到了科技部“發(fā)育編程及其代謝調節(jié)”重點專項、國家自然科學基金委“糖脂代謝的時空網絡調控”重大計劃的重點項目、國家自然科學基金委面上項目、清華-北大生命聯(lián)合中心，以及中國科學院等項目支持。
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?原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00437-0

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