張煒佳課題組《eLife》報(bào)道線粒體動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)胸主動(dòng)脈瘤發(fā)生發(fā)展
?胸主動(dòng)脈瘤和胸主動(dòng)脈夾層（Thoracic Aortic Aneurysm and Aortic Dissection,?TAAD）是致死率最高的心血管疾病。其發(fā)展到一定程度可發(fā)生急性破裂，引起難以控制的大出血致病人死亡。二葉式主動(dòng)脈瓣（Bicuspid Aortic Valve,?BAV）畸形在人群中的總體發(fā)病率為1-2%，BAV患者并發(fā)主動(dòng)脈擴(kuò)張病變的風(fēng)險(xiǎn)極高，是TAAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。BAV及TAAD的治療以手術(shù)為主，救治過程對(duì)于醫(yī)院設(shè)施以及醫(yī)務(wù)人員的專業(yè)技術(shù)，包括心血管外科、麻醉科、體外循環(huán)、重癥監(jiān)護(hù)科的團(tuán)隊(duì)協(xié)同能力要求極高。因此，及早篩選出高?；颊?，在發(fā)生主動(dòng)脈夾層前進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)治療和早期藥物控制，是最重要和最有效的救治策略。
?隨著研究深入，醫(yī)學(xué)工作者逐漸認(rèn)識(shí)到BAV是一種可遺傳的疾病，其中10-35%的一級(jí)親屬以常染色體顯性方式受到影響。其中，NOTCH1基因是通過全基因組分析鑒定得到的第一個(gè)、也是發(fā)生比例最高的基因。然而，目前仍然缺乏有效藥物可以控制該疾病的進(jìn)程。
?2021年9月6日，我院張煒佳團(tuán)隊(duì)與中山醫(yī)院王春生/朱鎧團(tuán)隊(duì)合作，在eLife發(fā)表了題為Aorta smooth muscle-on-a-chip reveals impaired mitochondrial dynamics as a therapeutic target for aortic aneurysm in bicuspid aortic valve disease的研究性文章。同時(shí)，該論文被遴選為“eLife digest”科學(xué)文摘評(píng)述報(bào)道。該研究揭示了在心率周期性張應(yīng)力下，主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞NOTCH1表達(dá)不足加劇線粒體分裂―融合平衡往分裂狀態(tài)轉(zhuǎn)移，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞損傷及凋亡，最終引起主動(dòng)脈血管擴(kuò)張病變的過程。此外，還驗(yàn)證和探討了靶向線粒體融合-分裂失衡的“老藥”用于新適應(yīng)癥的可行性。
?該研究首先對(duì)升主動(dòng)脈置換術(shù)中獲取的患者組織進(jìn)行病理、蛋白組等分析，發(fā)現(xiàn)了NOTCH1和線粒體融合蛋白的表達(dá)同步下降的現(xiàn)象，以及患者主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞存在線粒體功能失衡的特征。
?由于BAV及TAAD疾病動(dòng)物模型的外顯率低，造成了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膮T乏，因此作者們?cè)O(shè)計(jì)了體外微生理模型（器官芯片）的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停眉膊≡酥鲃?dòng)脈平滑肌細(xì)胞，進(jìn)一步確認(rèn)了NOTCH1調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的表型改變和線粒體分裂―融合平衡的功能。最后，使用DRP1抑制劑和MFN1/2激活劑，驗(yàn)證了其對(duì)于逆轉(zhuǎn)血管平滑肌細(xì)胞線粒體失衡和表型變化的作用，探討靶向線粒體融合-分裂失衡的來氟米特等FDA已批準(zhǔn)上市的藥物用于治療BAV及TAAD的可能性。
?近年來，陸續(xù)有研究報(bào)道線粒體動(dòng)力學(xué)失衡的因素對(duì)于諸多嚴(yán)重心血管疾病發(fā)生發(fā)展的影響，如缺血再灌注損傷、肺動(dòng)脈高壓等。此項(xiàng)研究揭示了血管平滑肌細(xì)胞的線粒體動(dòng)力學(xué)以及線粒體功能在主動(dòng)脈疾病中的重要作用，為臨床治療提供了新的思路。該研究仍存在一些不足，主要是缺乏可靠的動(dòng)物模型因而缺少體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持，同時(shí)這也是未來開展臨床實(shí)驗(yàn)前亟需解決的棘手問題。
?復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心外科2017級(jí)博士生米爾阿迪力江·阿布都帕塔爾（現(xiàn)為中山醫(yī)院外科基地住院醫(yī)師）為第一作者，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院王春生、朱鎧，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院張煒佳為通訊作者。復(fù)旦大學(xué)王麗、晏國(guó)全、李軍、賴顥等老師與同學(xué)為本研究做出了積極貢獻(xiàn)。本研究過程中得到復(fù)旦大學(xué)藍(lán)斐、余發(fā)星、葉丹、丁建東等教授的科學(xué)指導(dǎo)和建議。特別鳴謝中國(guó)質(zhì)譜與蛋白質(zhì)組學(xué)先驅(qū)科學(xué)家楊芃原教授(1949.6.12—2021.5.31)對(duì)于本文臨床蛋白質(zhì)組學(xué)部分的研究策略的指導(dǎo)。
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https://elifesciences.org/articles/69310
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