最新研究成果 | 免疫治療新興靶點(diǎn) I 清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功課題組應(yīng)邀在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊發(fā)表“溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLCs）與腫瘤免疫治療”
時(shí)間：2021-09-18 14:02:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
近日，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功研究組發(fā)表的綜述文章系統(tǒng)總結(jié)了溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLCs）所介導(dǎo)的三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（糖類、氨基酸類和脂類）對(duì)固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中代表性免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的代謝調(diào)控作用。同時(shí)，研究人員還提出了一些潛在的靶向免疫細(xì)胞上SLCs來(lái)增強(qiáng)腫瘤免疫治療的策略。
人體分別利用消化系統(tǒng)和排泄系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入和代謝廢物的排放，從而維持機(jī)體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)和穩(wěn)態(tài)，那么細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)和代謝穩(wěn)態(tài)又是通過(guò)什么來(lái)維持的呢？答案是：溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這是細(xì)胞膜上的兩個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族，其中SLCs轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要介導(dǎo)各種溶質(zhì)（如葡萄糖、氨基酸和脂類）的膜運(yùn)輸并維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（如營(yíng)養(yǎng)攝取、離子內(nèi)流/外流和廢物處理），而ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要通過(guò)利用ATP水解的能量發(fā)揮外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能。SLCs在全身各個(gè)組織和器官都有不同程度的表達(dá)，且定位于細(xì)胞膜和多種亞細(xì)胞器膜上。SLCs包含65個(gè)家族，近400個(gè)成員。據(jù)報(bào)道，多達(dá)80%的小化學(xué)分子在功能上依賴于SLCs。此外，SLCs與多種人類疾病相關(guān)，如慢性疾病、精神障礙、心血管疾病和癌癥。因此，SLCs家族是除G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道、核激素受體、催化受體和酶外的6大主要藥理靶點(diǎn)之一。
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事實(shí)上，腫瘤微環(huán)境類似于淋巴器官，除腫瘤細(xì)胞外，還包含著各種類型的免疫細(xì)胞。無(wú)限增殖的腫瘤細(xì)胞和激活的免疫細(xì)胞都需要通過(guò)代謝重編程SLCs的表達(dá)來(lái)攝取足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究也表明SLCs在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。2019年，陳立功課題組與醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組合作揭示SLC6A8轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)肌酸調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的新發(fā)現(xiàn)（Ji et al., Immunity 2019）。2020年，鄒偉平課題組發(fā)現(xiàn)腫瘤通過(guò)SLC43A2來(lái)競(jìng)爭(zhēng)T細(xì)胞的甲硫氨酸，從而影響T細(xì)胞的甲硫氨酸代謝和組蛋白甲基化修飾。同年，該課題組還發(fā)表了氨基酸及其轉(zhuǎn)運(yùn)體在T細(xì)胞免疫和癌癥治療的研究綜述。此外，SLC7A11和SLC16A1/4等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也已經(jīng)被證實(shí)可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，SLCs無(wú)論對(duì)免疫細(xì)胞還是腫瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)，都十分重要，且可能平衡是腫瘤免疫治療的一個(gè)重要支點(diǎn)。系統(tǒng)地總結(jié)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)）相關(guān)的SLCs對(duì)不同免疫細(xì)胞的影響，可以引導(dǎo)我們更好地操控免疫代謝來(lái)增強(qiáng)腫瘤免疫治療。
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腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞不僅受到缺氧和酸化環(huán)境等的影響，通常還由于營(yíng)養(yǎng)不足導(dǎo)致功能受損。因此，SLCs及其轉(zhuǎn)運(yùn)的底物（葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)等）對(duì)于免疫細(xì)胞的存活和功能至關(guān)重要。T細(xì)胞表達(dá)葡萄糖相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC2A1、SLC16A1/4），氨基酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC7A5、SLC38A1、SLC43A2、SLC7A1等），脂質(zhì)相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FABP5、CPT1A等）以及一些其它類型的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC7A8、SLC36A4、SLC6A8和SLC6A13）并通過(guò)多種機(jī)制來(lái)影響其激活和功能（圖1）。其中，糖類相關(guān)的SLCs主要涉及糖酵解、Akt/mTORC1信號(hào)通路、染色質(zhì)乙酰化和IFN-γ生成等；氨基酸相關(guān)的SLCs主要包括mTORC1/c-Myc、TCR信號(hào)、糖酵解、氧化磷酸化、谷氨酰胺分解等；脂類相關(guān)的SLCs主要有TCR/CD28-mTORC1信號(hào)軸、脂肪酸氧化、PPARβ/γ信號(hào)通路等；以及與IDO1活性、AhR和PD-1表達(dá)、GABA-mTOR信號(hào)通路等相關(guān)的一些其它類型的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這些SLCs及其底物通過(guò)相似或不同的調(diào)控機(jī)制介導(dǎo)了T細(xì)胞不同亞型的激活和分化。因此，這就為我們利用SLCs來(lái)操控T細(xì)胞的功能和分化，從而提高腫瘤免疫治療提供了可能。
現(xiàn)有的免疫療法大都集中在增強(qiáng)某一類免疫細(xì)胞的功能來(lái)提高療效，這些方法都取得了不錯(cuò)的效果，但都無(wú)法很好地激活機(jī)體整體的免疫反應(yīng)來(lái)對(duì)抗腫瘤。SLCs作為腫瘤和免疫細(xì)胞都表達(dá)且對(duì)生存起至關(guān)重要的靶點(diǎn)，啟發(fā)我們通過(guò)聯(lián)合靶向腫瘤微環(huán)境中多種免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）上相同或不同的SLCs來(lái)更好地增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能（如：抗原遞呈，細(xì)胞因子、趨化因子和顆粒酶的分泌）和動(dòng)員免疫細(xì)胞之間的相互作用（如：刺激、激活和招募），從而協(xié)同增強(qiáng)腫瘤免疫治療（圖3）。此外，鑒于大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞也表達(dá)SLCs，因此，靶向免疫細(xì)胞上的SLCs開(kāi)發(fā)下一代免疫療法時(shí)，也應(yīng)該將腫瘤細(xì)胞上的SLCs靶點(diǎn)考慮其中。
以上文章于2021年9月10日應(yīng)邀在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)展》（Trends in Cell Biology）發(fā)表，論文標(biāo)題為《溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：腫瘤免疫治療的新興中心角色》（Solute Carrier Transporters: Emerging Central Players in Tumour Immunotherapy）。
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清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功研究員為本文通訊作者，其研究組2019級(jí)藥學(xué)院博士研究生陳瑞群為本文第一作者。本研究得到了國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFA0506903）、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（91857108, 32130048, 81470839）、國(guó)家科技重大專項(xiàng)新藥創(chuàng)新與開(kāi)發(fā)項(xiàng)目（2018ZX09711003-004-002）的資助。
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原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096289242100163X?dgcid=author
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事實(shí)上，腫瘤微環(huán)境類似于淋巴器官，除腫瘤細(xì)胞外，還包含著各種類型的免疫細(xì)胞。無(wú)限增殖的腫瘤細(xì)胞和激活的免疫細(xì)胞都需要通過(guò)代謝重編程SLCs的表達(dá)來(lái)攝取足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究也表明SLCs在腫瘤免疫中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。2019年，陳立功課題組與醫(yī)學(xué)院胡小玉課題組合作揭示SLC6A8轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)肌酸調(diào)控巨噬細(xì)胞極化的新發(fā)現(xiàn)（Ji et al., Immunity 2019）。2020年，鄒偉平課題組發(fā)現(xiàn)腫瘤通過(guò)SLC43A2來(lái)競(jìng)爭(zhēng)T細(xì)胞的甲硫氨酸，從而影響T細(xì)胞的甲硫氨酸代謝和組蛋白甲基化修飾。同年，該課題組還發(fā)表了氨基酸及其轉(zhuǎn)運(yùn)體在T細(xì)胞免疫和癌癥治療的研究綜述。此外，SLC7A11和SLC16A1/4等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白也已經(jīng)被證實(shí)可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，SLCs無(wú)論對(duì)免疫細(xì)胞還是腫瘤細(xì)胞來(lái)說(shuō)，都十分重要，且可能平衡是腫瘤免疫治療的一個(gè)重要支點(diǎn)。系統(tǒng)地總結(jié)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（葡萄糖、氨基酸和脂質(zhì)）相關(guān)的SLCs對(duì)不同免疫細(xì)胞的影響，可以引導(dǎo)我們更好地操控免疫代謝來(lái)增強(qiáng)腫瘤免疫治療。
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腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞不僅受到缺氧和酸化環(huán)境等的影響，通常還由于營(yíng)養(yǎng)不足導(dǎo)致功能受損。因此，SLCs及其轉(zhuǎn)運(yùn)的底物（葡萄糖、氨基酸、脂質(zhì)等）對(duì)于免疫細(xì)胞的存活和功能至關(guān)重要。T細(xì)胞表達(dá)葡萄糖相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC2A1、SLC16A1/4），氨基酸相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC7A5、SLC38A1、SLC43A2、SLC7A1等），脂質(zhì)相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FABP5、CPT1A等）以及一些其它類型的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC7A8、SLC36A4、SLC6A8和SLC6A13）并通過(guò)多種機(jī)制來(lái)影響其激活和功能（圖1）。其中，糖類相關(guān)的SLCs主要涉及糖酵解、Akt/mTORC1信號(hào)通路、染色質(zhì)乙酰化和IFN-γ生成等；氨基酸相關(guān)的SLCs主要包括mTORC1/c-Myc、TCR信號(hào)、糖酵解、氧化磷酸化、谷氨酰胺分解等；脂類相關(guān)的SLCs主要有TCR/CD28-mTORC1信號(hào)軸、脂肪酸氧化、PPARβ/γ信號(hào)通路等；以及與IDO1活性、AhR和PD-1表達(dá)、GABA-mTOR信號(hào)通路等相關(guān)的一些其它類型的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。這些SLCs及其底物通過(guò)相似或不同的調(diào)控機(jī)制介導(dǎo)了T細(xì)胞不同亞型的激活和分化。因此，這就為我們利用SLCs來(lái)操控T細(xì)胞的功能和分化，從而提高腫瘤免疫治療提供了可能。
圖1 T細(xì)胞上代表性的SLCs
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類似地，在DC細(xì)胞（圖2）、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，不同的SLCs也通過(guò)其轉(zhuǎn)運(yùn)的底物或者本身作為某一功能模塊影響著免疫細(xì)胞多種生物學(xué)過(guò)程和事件。本綜述通過(guò)分析和總結(jié)，系統(tǒng)地浮現(xiàn)了最新有關(guān)SLCs在這些免疫細(xì)胞中的深層調(diào)控規(guī)律，并試圖利用這些發(fā)現(xiàn)通過(guò)聯(lián)合靶向多種免疫細(xì)胞上具有潛力的SLCs來(lái)增強(qiáng)整體抗腫瘤免疫反應(yīng)，最終為現(xiàn)有的免疫療法或設(shè)計(jì)下一代免疫療法提供一些新的思路。
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圖2 DC細(xì)胞上代表性的SLCs
?現(xiàn)有的免疫療法大都集中在增強(qiáng)某一類免疫細(xì)胞的功能來(lái)提高療效，這些方法都取得了不錯(cuò)的效果，但都無(wú)法很好地激活機(jī)體整體的免疫反應(yīng)來(lái)對(duì)抗腫瘤。SLCs作為腫瘤和免疫細(xì)胞都表達(dá)且對(duì)生存起至關(guān)重要的靶點(diǎn)，啟發(fā)我們通過(guò)聯(lián)合靶向腫瘤微環(huán)境中多種免疫細(xì)胞（T細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）上相同或不同的SLCs來(lái)更好地增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能（如：抗原遞呈，細(xì)胞因子、趨化因子和顆粒酶的分泌）和動(dòng)員免疫細(xì)胞之間的相互作用（如：刺激、激活和招募），從而協(xié)同增強(qiáng)腫瘤免疫治療（圖3）。此外，鑒于大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞也表達(dá)SLCs，因此，靶向免疫細(xì)胞上的SLCs開(kāi)發(fā)下一代免疫療法時(shí)，也應(yīng)該將腫瘤細(xì)胞上的SLCs靶點(diǎn)考慮其中。
圖3 聯(lián)合靶向多種免疫細(xì)胞上的SLCs來(lái)增強(qiáng)腫瘤免疫治療
?以上文章于2021年9月10日應(yīng)邀在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞生物學(xué)進(jìn)展》（Trends in Cell Biology）發(fā)表，論文標(biāo)題為《溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：腫瘤免疫治療的新興中心角色》（Solute Carrier Transporters: Emerging Central Players in Tumour Immunotherapy）。
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清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功研究員為本文通訊作者，其研究組2019級(jí)藥學(xué)院博士研究生陳瑞群為本文第一作者。本研究得到了國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFA0506903）、國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（91857108, 32130048, 81470839）、國(guó)家科技重大專項(xiàng)新藥創(chuàng)新與開(kāi)發(fā)項(xiàng)目（2018ZX09711003-004-002）的資助。
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原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096289242100163X?dgcid=author
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