我校生科院郭志剛-胡志剛課題組腫瘤細(xì)胞免疫治療研究獲重大突破： DNA修復(fù)抑制劑促進CAR-T在實體瘤上的療效
以CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）為代表的細(xì)胞免疫治療是人類目前對抗腫瘤最有效的方式之一。 CAR-T是利用基因工程技術(shù)，在T細(xì)胞上“安裝“能特異性識別腫瘤細(xì)胞“生物彈頭（嵌合抗原受體，CAR）”?！皬楊^”識別腫瘤細(xì)胞后，刺激T細(xì)胞釋放大量的腫瘤殺傷因子，高效地殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。與傳統(tǒng)的藥物不同的是，CAR-T是一種活的細(xì)胞藥物，可以在體內(nèi)大量擴增。CAR-T在臨床腫瘤治療上取得顯著的效果，有望可以徹底治愈腫瘤。 世界首個CAR-T藥物于2017年在美國批準(zhǔn)上市，售價47萬美元每個療程。今年6月22日，我國引進美國的CAR-T產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，售價120萬人民幣。首位彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受了該CAR-T治療后被評估癥狀完全緩解，取得非常好的療效。
然而，CAR-T令人贊嘆的治療效果基本上都是在血液瘤上才能體現(xiàn)。在實體瘤中，由于腫瘤微環(huán)境的限制，CAR-T很難穿透實體腫瘤進入其內(nèi)部，從而大大限制了CAR-T的療效。如何克服腫瘤微環(huán)境阻擋，讓CAR-T細(xì)胞浸潤到實體腫瘤內(nèi)部，從而像在血液瘤上一樣，徹底治愈腫瘤，是全世界本領(lǐng)域研究人員的夢想。
經(jīng)過長期的研究，該課題組發(fā)現(xiàn)，利用DNA修復(fù)抑制劑可以顯著促進CAR-T在實體瘤上的治療效果。在最近的研究中，該課題組首先開發(fā)了靶向腫瘤CD70靶點的CAR-T藥物。體內(nèi)體外表明，該藥物在腎癌模型上有良好的治療效果，但CAR-T浸潤能力較弱。為了進一步提高治療效果，該課題組將PARP抑制劑（一種FDA批準(zhǔn)的DNA修復(fù)抑制劑）與CAR-T聯(lián)合使用。結(jié)果表明，PARP抑制劑顯著提升了CAR-T穿透實體腫瘤的能力，大大增強了CAR-T抗腫瘤效果。該課題組進一步揭示了該機制：PARP1抑制劑能促進腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷相關(guān)dsDNA的積累，從而激活cGAS-STING通路，引起炎性因子釋放，誘導(dǎo)CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的聚集和浸潤，并延緩CAR-T細(xì)胞的衰竭。該研究成果為實體腫瘤的CAR-T治療開啟了新的方向。 研究成果以“Targeting the DNA damage response enhances CD70 CAR-T cell therapy for renal carcinoma by activating the cGAS-STING pathway”為題發(fā)表于國際知名血液學(xué)與腫瘤學(xué)期刊《Journal of Hematology & Oncology》（2020 IF=17.388 ）。
圖1.DNA修復(fù)抑制劑促進CD70 CAR-T抗腫瘤效果的機制示意圖。
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該論文由生科院郭志剛團隊完成，博士研究生紀(jì)鋒為第一作者，郭志剛、胡志剛為共同通訊作者。南京師范大學(xué)為第一單位。該研究得到了國家自然科學(xué)基金和江蘇省生物學(xué)優(yōu)勢學(xué)科等項目的資助。論文鏈接：https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-021-01168-1
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