Nature Metabolism和Science Advances連續(xù)報道我校在生物醫(yī)藥領(lǐng)域合作研究成果
Nature Metabolism報道我校在腫瘤代謝領(lǐng)域合作研究成果
近日，我校藥學(xué)院趙玉政教授團(tuán)隊與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院蔣玉輝研究員團(tuán)隊合作研究，深入解析了營養(yǎng)缺失條件下PHGDH通過核易位以及酶活轉(zhuǎn)變調(diào)控細(xì)胞核NAD+和腫瘤細(xì)胞生長的分子機(jī)制。該研究成果以“The alternative activity of nuclear PHGDH contributes to tumor growth under nutrient stress”為題，在線發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然-代謝》（Nature Metabolism, 2021, doi.org/10.1038/s42255-021-00456-x）上。
許多研究表明，在不同的營養(yǎng)狀態(tài)下代謝酶表達(dá)水平、亞細(xì)胞定位以及酶活的改變，能夠使代謝酶以精確而有效的方式調(diào)控細(xì)胞信號傳導(dǎo)和基因表達(dá)等生理活動。然而，代謝酶相關(guān)的生理調(diào)節(jié)作用基本上可以歸因于代謝產(chǎn)物的生成，其中代謝產(chǎn)物可以為蛋白質(zhì)或染色質(zhì)修飾反應(yīng)提供“燃料”。3-磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）是絲氨酸合成途徑的第一個限速酶，其主要負(fù)責(zé)將糖酵解中間產(chǎn)物3-磷酸甘油酸（3-PG）轉(zhuǎn)化為3-磷酸羥基丙酮酸（3-PHP），最終進(jìn)入一碳循環(huán)，從而維持相應(yīng)的物質(zhì)穩(wěn)態(tài)。
本研究發(fā)現(xiàn)，在葡萄糖正常或缺失培養(yǎng)條件下，向細(xì)胞補(bǔ)充外源性的絲氨酸也都不能有效回補(bǔ)PHGDH缺失對細(xì)胞生長造成的損傷，這表明PHGDH具有更廣泛而未知的生理作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖缺失條件下，PHGDH Ser371被p38 MAPK磷酸化，促使胞質(zhì)定位的PHGDH轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，而阻礙PHGDH的入核抑制了該條件下腫瘤細(xì)胞的生長（圖1）。蛋白質(zhì)譜分析結(jié)果表明，葡萄糖缺失條件下AMPK介導(dǎo)了PHGDH Ser55磷酸化，而此磷酸化顯著增強(qiáng)了PHGDH對底物malate而不是3-PG及2-HG氧化的催化活性，促進(jìn)了NAD+向NADH的還原生成（圖1）。
針對細(xì)胞內(nèi)核心代謝物NAD(P)(H)等，近幾年趙玉政教授和楊弋教授團(tuán)隊合作研發(fā)了系列原創(chuàng)性、高性能的遺傳編碼熒光探針，如NADH探針SoNar/Frex、NAD+探針FiNad和NADPH探針iNap等，并建立了“高通量”與“全景式”活細(xì)胞代謝監(jiān)測分析方法,被國際同行稱贊為“顛覆性”技術(shù)，系列研究成果9次發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊，包括Nature Methods（2017）、Nature Metabolism（2021）、Nature Protocols（2018；2016）、Cell Metabolism（2019；2015；2011）、Developmental Cell（2020）、Science Advances（2021）等。為了檢測活細(xì)胞內(nèi)NAD+/NADH 比率和NAD+水平，研究人員將SoNar和FiNad探針標(biāo)記細(xì)胞核特異性信號肽，以便更好地探究NAD+或NADH在哺乳動物細(xì)胞中的核分布。驚奇地發(fā)現(xiàn)，葡萄糖缺失條件下，阻礙PHGDH的細(xì)胞核轉(zhuǎn)運也導(dǎo)致了細(xì)胞核內(nèi)NAD+水平的上升（圖1）。?
圖1：葡萄糖缺失條件下PHGDH通過調(diào)控細(xì)胞核NAD+影響腫瘤細(xì)胞生長
在臨床胰腺癌樣本中，PHGDH Ser371和Ser55磷酸化水平分別與p38和AMPK激酶活性呈正相關(guān)。在生理功能方面，營養(yǎng)應(yīng)激下細(xì)胞核內(nèi)的PHGDH通過其介導(dǎo)蘋果酸氧化催化功能調(diào)控c-Jun轉(zhuǎn)錄活性從而維持了腫瘤細(xì)胞生長和腫瘤發(fā)展。此研究闡明了PHGDH非典型代謝活性調(diào)控腫瘤生長的分子機(jī)制，并闡釋了其酶活的改變在腫瘤發(fā)生中的功能意義，這將為腫瘤治療新策略的開發(fā)提供新思路。
我校藥學(xué)院趙玉政教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院蔣玉輝研究員為本文共同通訊作者。上海市第一人民醫(yī)院馬春敏博士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生鄭珂和我校藥學(xué)院博士研究生姜坤為本文共同第一作者。相關(guān)研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、國家重點研發(fā)計劃、上海市細(xì)胞代謝光遺傳學(xué)技術(shù)前沿科學(xué)研究基地和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新單位等項目資金的支持。
Science Advances報道我校在腫瘤代謝領(lǐng)域合作研究成果
在白血病研究方面，我校藥學(xué)院趙玉政教授與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭俊克研究員、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院盧智剛研究員、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐俊教授團(tuán)隊合作研究，揭示氧化磷酸化在B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的關(guān)鍵作用。該研究成果以“Oxidative phosphorylation enhances the leukemogenic capacity and resistance to chemotherapy of B cell acute lymphoblastic leukemia”為題，在線發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)-進(jìn)展》（Science Advances?2021,7,eabd6280）上。
B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。?span lang="EN-US">B-ALL）是一種嚴(yán)重的惡性造血疾病，會引起造血干/祖細(xì)胞的克隆擴(kuò)增，這種現(xiàn)象通常發(fā)生在兒童或青少年中。目前化療、骨髓移植、CAR-T治療等可在B-ALL的治療中取得較好的效果，然而，這些治療方案的有效性受到耐藥性、缺乏主要的組織相容性復(fù)合物匹配的供體造血干細(xì)胞來源、以及患者無反應(yīng)性或CAR-T治療引起的毒性等眾多因素的影響。盡管化療被認(rèn)為是B-ALL治療的最有效方法之一，但使用阿糖胞苷（Ara-C）等化療藥物治療后，仍有20％的患者復(fù)發(fā)。越來越多的證據(jù)表明，小部分稱為白血病起始細(xì)胞（LIC）可能會導(dǎo)致耐藥性或白血病復(fù)發(fā)。最近研究發(fā)現(xiàn)，新陳代謝狀態(tài)在許多不同類型癌癥的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用，然而不同營養(yǎng)物質(zhì)的獨特代謝如何促進(jìn)B-ALL細(xì)胞的耐藥性仍有待進(jìn)一步研究。
圖2：代謝成像揭示B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病代謝特征與耐藥性?
本研究利用遺傳編碼NADH/NAD+探針SoNar的轉(zhuǎn)基因工具鼠，發(fā)現(xiàn)B-ALL 細(xì)胞主要以氧化磷酸化作為其主要能源（圖2）。SoNar低的?B-ALL 細(xì)胞具有增強(qiáng)的線粒體呼吸能力，傾向于駐留在血管壁中，并且比?SoNar高的細(xì)胞中的功能性白血病起始細(xì)胞富集更多。SoNar低的細(xì)胞比SoNar 高的細(xì)胞對B-ALL一線用藥?Ara-C 具有更高抵抗力。臨床樣本中，SoNar低的人原代?B-ALL 細(xì)胞也偏愛氧化磷酸化，并且對?Ara-C 處理有抵抗力。用?3 種藥物（維奈托克、二甲雙胍、小檗堿）抑制氧化磷酸化作用，無論在體內(nèi)還是體外，都能很好減弱?Ara-C 誘導(dǎo)的耐藥性（圖2）。本研究為理解代謝特性與?B-ALL 細(xì)胞的命運決定之間的潛在聯(lián)系以及開發(fā)針對癌癥耐藥性的治療策略提供了有效的工具和獨特的視角。目前針對B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的聯(lián)合用藥方案，我校以第一單位已申請國家發(fā)明專利（專利名稱：癌癥治療靶點及其用途，申請?zhí)枺?span lang="EN-US">202110262093.5）。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭俊克研究員、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院盧智剛研究員、我校藥學(xué)院趙玉政教授和同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐俊教授為本文共同通訊作者。相關(guān)研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委、國家重點研發(fā)計劃和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新單位等項目資金的支持。
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論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-021-00456-x
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abd6280
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