馬丁課題組與合作者實(shí)現(xiàn)將砷基鐵蛋白用于多種白血病靶向遞送和治療
時(shí)間：2021-10-30 05:42:02學(xué)院：化學(xué)與分子工程學(xué)院學(xué)校：北京大學(xué)
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基于體內(nèi)天然組分創(chuàng)建藥物載體，可以借助體內(nèi)固有路徑靶向遞送藥物，克服體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境和多重屏障，提高已批準(zhǔn)藥物的療效并擴(kuò)展適應(yīng)癥，并且具有較高的成藥性。近日，北京大學(xué)馬丁課題組和中科院過程所、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院交叉合作，發(fā)現(xiàn)多種白血病細(xì)胞具有特異性高表達(dá)CD71的廣譜特點(diǎn)，提出利用CD71天然配體鐵蛋白顆粒（Fn）作為藥物載體，解決了Fn高效裝載白血病治療藥物三氧化二砷（ATO）的難題并實(shí)現(xiàn)了靶向遞送，顯著抑制了多種白血病且降低ATO毒副作用。相關(guān)工作發(fā)表于Nature Nanotechnology上 （Ferritin-based targeted delivery of arsenic to diverse leukaemia types confers strong anti-leukaemia therapeutic effects，DOI: https://doi.org/10.1038//s41565-021-00980-7）。
白血病是嚴(yán)重危害人類健康的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在兒童及35歲以下成人中死亡率居惡性腫瘤首位。目前，化療仍然為白血病治療的重要手段，主要臨床用藥包括烷化劑、抗代謝類藥物、生物堿類藥物以及由中國學(xué)者提出的ATO。針對(duì)各種類型白血病，臨床已建立了不同的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但總體治療效果仍有待提升。
為此，基于體內(nèi)天然組分Fn和已批準(zhǔn)的藥物ATO，提出了仿生遞送的新策略，研究團(tuán)隊(duì)首先收集大量臨床外周血和骨髓樣本，發(fā)現(xiàn)健康樣本中的紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和粒細(xì)胞的CD71表達(dá)水平較低（平均陽性率<10%），而患者樣本中白血病細(xì)胞的CD71表達(dá)水平顯著升高（平均陽性率>90%）。CD71的特異性高表達(dá)不受限于白血病的類型和進(jìn)程，證明了其作為白血病細(xì)胞廣譜靶點(diǎn)的可行性。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)提出利用CD71配體Fn作為載體靶向遞送ATO，以此提高治療效果并降低副作用。As@Fn可顯著抑制多種白血病的進(jìn)展，且無明顯副作用，效果顯著優(yōu)于現(xiàn)有的單獨(dú)ATO和聯(lián)合化療策略。
上述成果仍屬于臨床前研究，實(shí)際臨床療效仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。鑒于Fn為人體內(nèi)源組分并且ATO為已批準(zhǔn)用藥，該制劑具有較好臨床轉(zhuǎn)化潛力。研究團(tuán)隊(duì)正在按照相關(guān)要求合作推進(jìn)后續(xù)的研發(fā)和轉(zhuǎn)化。
圖1：As@Fn在病人來源白血病異種移植模型上的療效：（a）白血病PDX模型構(gòu)建及藥效分析示意圖；（b）不同治療組小鼠白細(xì)胞變化曲線；（c）不同治療組小鼠體重變化曲線；（d）不同治療組小鼠外周血（PB）、骨髓（BM）和脾臟中白血病細(xì)胞的比例；（e）不同治療組小鼠的生存曲線
本工作是根據(jù)白血病新靶點(diǎn)發(fā)展的一個(gè)具備轉(zhuǎn)化潛力的靶向遞送劑型。馬丁課題組實(shí)現(xiàn)了As@Fn仿生遞送體系的構(gòu)建，并進(jìn)行了細(xì)胞水平白血病治療的探索。馬光輝和魏煒課題組對(duì)仿生遞送體系進(jìn)行了系統(tǒng)的體內(nèi)體外研究，并聯(lián)合珠江醫(yī)院李玉華課題組進(jìn)行臨床樣本分析。過程工程所博士研究生王昌龍、北京大學(xué)已畢業(yè)博士章偉、珠江醫(yī)院賀艷杰副主任醫(yī)師為該論文的共同第一作者。馬光輝研究員、馬丁教授、魏煒研究員、李玉華教授為共同通訊作者。相關(guān)工作得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、北京分子科學(xué)國家研究中心、中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目等支持。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-021-00980-7
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