Journal of Hazardous Materials--李新紅教授課題組利用多組學(xué)技術(shù)揭示重金屬砷誘導(dǎo)雄性小鼠生殖損傷的分子機(jī)制
近日，上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院李新紅教授課題組在Journal of Hazardous Materials（中科院一區(qū)Top）在線發(fā)表了題為“Multi-omics analyses reveal the mechanisms of Arsenic-induced male reproductive toxicity in mice”研究論文，砷通過(guò)抑制睪丸細(xì)胞能量代謝、擾亂組蛋白乙?；揎椧约捌茐募?xì)胞黏附相關(guān)功能導(dǎo)致雄性小鼠精子數(shù)量減少，繁殖能力下降，揭示了重金屬砷誘導(dǎo)雄性小鼠生殖損傷的分子機(jī)制。
重金屬砷是一種廣泛存在的環(huán)境污染物，對(duì)多個(gè)器官有毒，包括肺、肝、腎、心臟、睪丸，尤其可以損傷睪丸和附睪。研究證實(shí)砷暴露可引起嚴(yán)重的雄性生殖損傷，包括抑制精子發(fā)生、降低精子數(shù)量和活力、增加睪丸生殖細(xì)胞凋亡等。此前的研究從氧化應(yīng)激、雌激素作用模式和雄激素轉(zhuǎn)錄受體抑制等角度探究了砷對(duì)雄性生殖系統(tǒng)的影響。然而，砷誘導(dǎo)雄性生殖毒性的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明和完善。
本研究針對(duì)砷的雄性生殖毒性問(wèn)題，通過(guò)腹腔注射NaAsO2 (8 mg/kg)建立小鼠生殖損傷模型，利用高通量測(cè)序技術(shù)（RNA-Seq）和基于高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用（HPLC-MS/MS）的無(wú)標(biāo)定量蛋白質(zhì)組學(xué)（Proteomics）和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)（Phosphoproteomics），以及多種生化方法探究了砷生殖毒性的分子機(jī)制。
研究發(fā)現(xiàn)，砷處理后小鼠睪丸中關(guān)鍵代謝酶HK1和GAPDHS 表達(dá)水平降低，PDH 和 SDH 酶活性受到抑制，引起線粒體膜電位降低和 ATP 含量減少，導(dǎo)致能量代謝異常；去乙酰化酶HDAC2表達(dá)上調(diào)，引起全蛋白賴氨酸乙酰化水平降低、組蛋白H4K5和H4K12乙?；浇档秃虷3K9乙酰化水平升高，其中組蛋白乙酰化修飾的異常干擾了過(guò)渡蛋白 TP1在睪丸內(nèi)的分布，進(jìn)而導(dǎo)致精子發(fā)生異常；此外，砷通過(guò)抑制細(xì)胞連接功能相關(guān)蛋白 COL1A1，RAB13 和 LSR 的表達(dá)，破壞了睪丸內(nèi)曲細(xì)精管之間的連接，其中，RAB13的表達(dá)抑制增加了PKA依賴的蛋白磷酸。
該研究通過(guò)多組學(xué)研究，結(jié)合多種生化手段，從多個(gè)生物學(xué)通路角度詳細(xì)揭示了砷誘導(dǎo)雄性生殖損傷的分子機(jī)制，不僅為砷離子生殖毒性機(jī)制的進(jìn)一步研究提供了高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，而且為其生殖毒性的防治提供了新的思路。
上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院本科生彭子君、冉娜和博士生楊強(qiáng)震為論文共同第一作者，李新紅教授為通訊作者，陳俊、劉旭睿參與了本項(xiàng)研究。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金（31772594; 32071616）、上海市科技興農(nóng)重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目（滬農(nóng)攻2014，7-5-2）的資助。
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論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304389421025164
DOI：https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2021.127548
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