劉濤團(tuán)隊(duì)在《Nature Chemical Biology》上發(fā)表非天然氨基酸調(diào)控的胰島素分泌細(xì)胞治療系統(tǒng)
yle="text-align: justify; margin-top: 4px; text-indent: 32px; line-height: 24px;">2021年11月15日，我院天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉濤研究員團(tuán)隊(duì)在化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊Nature Chemical Biology（IF=15.0）在線(xiàn)發(fā)表了最新研究成果 “Genetic code expanded cell-based therapy for treating diabetes in mice”。
近年來(lái)，隨著CAR-T細(xì)胞的成功上市，利用合成生物學(xué)設(shè)計(jì)的細(xì)胞治療方式已顯現(xiàn)出廣闊的疾病治療前景。其基本原理是在細(xì)胞中裝配藥物靶點(diǎn)調(diào)控開(kāi)關(guān)，在外源刺激信號(hào)作用下，細(xì)胞調(diào)控靶蛋白的合成。將細(xì)胞治療系統(tǒng)應(yīng)用于糖尿病，可以通過(guò)口服小分子作為外源刺激信號(hào)調(diào)控胰島素表達(dá)，避免胰島素注射所帶來(lái)的痛苦。然而，當(dāng)前的細(xì)胞治療策略很難實(shí)現(xiàn)快速的信號(hào)調(diào)控，這限制了其在需要及時(shí)干預(yù)的疾?。ㄈ缣悄虿。┲械膽?yīng)用。其中，最主要的原因是缺乏快速調(diào)控的合成生物學(xué)工具。當(dāng)前的調(diào)控工具主要集中于轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控，調(diào)控過(guò)程復(fù)雜，蛋白表達(dá)時(shí)間緩慢。
針對(duì)這一問(wèn)題，劉濤團(tuán)隊(duì)利用基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)開(kāi)發(fā)了非天然氨基酸調(diào)控的胰島素細(xì)胞治療系統(tǒng)（Noncanonical Amino acids (ncAAs)-triggered Therapeutic Switch, NATS），越過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控，直接在翻譯水平快速調(diào)控蛋白質(zhì)表達(dá)（如圖）。該研究補(bǔ)充了合成生物學(xué)中的蛋白調(diào)控開(kāi)關(guān)工具庫(kù)，也為基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)的應(yīng)用創(chuàng)新提供了新的思路。
NAST系統(tǒng)在翻譯水平快速調(diào)控蛋白表達(dá)
基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)通過(guò)能夠識(shí)別ncAA的氨酰tRNA合成酶和tRNA分子對(duì)，通讀mRNA的異位琥珀密碼子，將ncAA插入蛋白質(zhì)，該技術(shù)已成為重要的蛋白質(zhì)定點(diǎn)修飾技術(shù)。劉濤團(tuán)隊(duì)將ncAA氨酰tRNA的蛋白質(zhì)翻譯機(jī)制整合到哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因組，構(gòu)建了翻譯水平可逆調(diào)控胰島素表達(dá)的工程細(xì)胞系。利用細(xì)胞包埋技術(shù)，研究人員為NATS細(xì)胞包裹選擇性透過(guò)膜后移植到小鼠體內(nèi)，使得移植的細(xì)胞可以獲得營(yíng)養(yǎng)分子，而避免小鼠免疫細(xì)胞的攻擊。通過(guò)口服ncAA，小鼠可以獲得ncAA劑量依賴(lài)的目的蛋白表達(dá)。糖尿病小鼠口服一次ncAA后，在90分鐘內(nèi)即可明顯降低血糖。糖尿病是需要終身用藥的慢性疾病。
為證明NATS系統(tǒng)的長(zhǎng)期治療效果，研究人員開(kāi)展了為期一個(gè)月的藥效和毒性實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，移植了NATS細(xì)胞的糖尿病小鼠可以獲得持續(xù)的胰島素表達(dá)和血糖控制，而且沒(méi)有觀察到體重和生理生化指標(biāo)的異常。該研究將基因密碼子擴(kuò)展技術(shù)應(yīng)用于細(xì)胞治療領(lǐng)域，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控工具的不足，為糖尿病的細(xì)胞治療策略提供了新的思路。
左起：黃雨佳，劉濤研究員，陳超，葉海峰研究員
北京大學(xué)博士生陳超、黃雨佳和華東師范大學(xué)博士生余貴玲為該論文的共同第一作者，劉濤研究員和華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院葉海峰教授為共同通訊作者。該研究的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)獲得了北京大學(xué)藥學(xué)院孫懿老師的幫助。該研究獲得北京市杰出青年基金、國(guó)家自然科學(xué)優(yōu)秀青年基金、國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”專(zhuān)項(xiàng)、科技部合成生物學(xué)重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)、上海市科委合成生物學(xué)重大項(xiàng)目、深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院對(duì)外開(kāi)放基金等項(xiàng)目的支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41589-021-00899-z
【劉濤研究員簡(jiǎn)介】
劉濤 北京大學(xué)藥學(xué)院研究員，博士生導(dǎo)師，分子與細(xì)胞藥理系主任，天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室PI，北京大學(xué)化學(xué)生物學(xué)交叉中心PI。獲北大百人、中組部高層次引進(jìn)青年人才、國(guó)家優(yōu)青、北京市杰青等項(xiàng)目資助。任中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)委員合成生物學(xué)分會(huì)委員，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)青工委委員，獲中國(guó)藥學(xué)會(huì)-以嶺生物醫(yī)藥青年獎(jiǎng)，北京大學(xué)拜耳研究員獎(jiǎng)及王選青年學(xué)者獎(jiǎng)。以通訊作者身份在Nature Chem Biol, Mol Cell, Sci Adv, JACS, Angew. Chem. Int. Ed.等期刊發(fā)表科研論文近20篇。擔(dān)任Chin Chem Lett青年編委，Frontiers in Chemistry編委，Journal of Molecular Biology客座編委等。研究集中在蛋白質(zhì)定點(diǎn)修飾技術(shù)，發(fā)展了含有人造氨基酸的蛋白質(zhì)創(chuàng)新藥物，應(yīng)用在腫瘤及基因治療等多種領(lǐng)域，從而促進(jìn)了生物藥物的升級(jí)換代。
天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 供稿
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