吳建國教授團隊揭示絲膠多肽抗病毒功能及機制
絲膠是由桑蠶的絲腺分泌的、包裹在絲核外圍的可溶性蛋白質(zhì)，約占蠶絲總量的20–30%。近幾十年來，絲膠的許多重要生物活性逐漸被人們發(fā)現(xiàn)。絲膠能促進細胞增殖、提高細胞粘附和遷移能力、提供細胞營養(yǎng)，可改善細胞生長和促進組織再生，還可用作細胞的冷凍保護劑、提高細胞復蘇效率。絲膠已被改性以制備用于組織損傷修復以及體內(nèi)藥物遞送的生物支架或藥物載體。由于絲膠的抗氧化性、保水性和細胞支持性，已被開發(fā)成皮膚再生制劑和護膚品。因此，絲膠作為一種具有多種活性和良好生物相容性的生物材料，在生物醫(yī)學工程領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。研究絲膠是否能提高細胞的抗病毒能力以防止病毒感染和致病具有重要意義。
干擾素激活的抗病毒天然免疫對宿主細胞限制病毒感染至關(guān)重要。干擾素的激活效率和表達水平?jīng)Q定了病毒感染的結(jié)果、感染引起細胞死亡和病毒清除。當病毒侵入宿主時，細胞模式識別受體（PRR）立即識別病原體相關(guān)分子模式，并激活下游信號轉(zhuǎn)導途徑，以啟動干擾素的轉(zhuǎn)錄。RIG-I作為細胞PRR識別病毒RNA，RIG-I被病毒RNA激活，刺激MAVS聚集并在線粒體外膜上形成RIG-I-MAVS復合物，導致TBK1、IKKε和IRF3磷酸化。磷酸化IRF3作為一種活性轉(zhuǎn)錄因子進入細胞核啟動干擾素表達。RIG-I介導的干擾素激活信號通路受各種因素影響，導致細胞抗病毒反應(yīng)失敗。然而，有些病毒成分能作為干擾素抑制物、促進病毒感染和復制。例如人腸道病毒71型（EV71）的3A和3C蛋白通過阻斷RIG-I-MAVS通路損害I型干擾素的激活。新冠病毒（SARS-CoV-2）具有強大侵襲性的一個原因是多種病毒蛋白質(zhì)（包括N、M和ORF9b等），可抑制RIG-I介導的干擾素激活。抑制干擾素活化也涉及到細胞內(nèi)源因素，例如細胞糖酵解產(chǎn)生的乳酸可與MAVS結(jié)合，損害RIG-I-MAVS信號介導的干擾素激活。逆轉(zhuǎn)這種免疫能力損傷的手段可作為預(yù)防和治療病毒感染的有效方法。
??????? 2021年11月16日，暨南大學吳建國教授團隊在國際權(quán)威性雜志《Applied Materials Today》《當代應(yīng)用材料》上在線發(fā)表了題目為“Sericin and sericin-derived peptide alleviate viral pathogenesis in mice though inhibiting lactate production and facilitating antiviral response”的文章。
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該研究揭示了蠶絲的絲膠對細胞抗病毒天然免疫反應(yīng)的調(diào)控作用。在小鼠實驗中，滴鼻給予絲膠的小鼠對水皰性口炎病毒（VSV）感染有很強的免疫力，病毒感染誘導的器官損傷顯著降低，小鼠體內(nèi)干擾素激活水平顯著高于未給予絲膠的對照組小鼠。說明絲膠能有效提高細胞的抗病毒天然免疫反應(yīng)。
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???絲膠在小鼠體內(nèi)抑制VSV感染
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??? 深入研究發(fā)現(xiàn)絲膠可促進細胞在病毒感染時激活干擾素的速度和效率，證明絲膠的抗病毒作用是通過改善細胞RIG-I通路活性來實現(xiàn)的，解釋了絲膠為何對RNA病毒（VSV和EV71）有抑制效果，而對2種DNA病毒（乙型肝炎病毒：HBV和3型腺病毒：ADV-3）無顯著作用。研究團隊進一步測試了絲膠對細胞糖代謝類型和速率的影響。結(jié)果顯示，絲膠能有效抑制糖酵解速率，減少胞內(nèi)乳酸產(chǎn)生。外源補充過量乳酸的小鼠感染實驗結(jié)果表明，絲膠是通過抑制內(nèi)源乳酸產(chǎn)生來促進抗病毒反應(yīng)。人體組織在缺氧條件下通過糖酵解產(chǎn)生乳酸，可能會抑制抗病毒天然免疫，增加病毒感染風險。因此，本研究表明絲膠蛋白可通過優(yōu)化細胞糖代謝途徑和速率來提高機體對病毒感染的免疫反應(yīng)。
??高純度絲膠的提取和F5-SP多肽的抑制病毒效果
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??? 為了進一步闡明絲膠提高抗病毒免疫反應(yīng)的方式，開發(fā)潛在的天然活性的抗病毒藥物，研究團隊合成了一種絲膠多肽（F5-SP），發(fā)現(xiàn)F5-SP多肽對病毒感染小鼠的器官損傷、干擾素激活具有與絲膠蛋白同等的功能，可抑制病毒感染，顯著降低細胞糖酵解速率和乳酸生成。因此，研究團隊提出了一種假設(shè)：F5-SP多肽的α糖苷酶抑制活性、降低細胞內(nèi)葡萄糖的分解速度和糖酵解速率、提高細胞能量利用率。這一假設(shè)解釋了已知的幾種α糖苷酶抑制劑具有抗病毒活性的原因。
此外，研究團隊對現(xiàn)有絲膠提取方法進行了改進，完全清除絲膠蛋白制劑中可能混有的內(nèi)毒素，排除了內(nèi)毒素對細胞免疫的影響。通過利用純水提取法、絲素缺失突變蠶繭等技術(shù)手段，排除了蠶絲中另一種成分絲素對功效的影響。為科學研究和實際應(yīng)用絲膠提供了創(chuàng)新性的技術(shù)支持。
絲膠和F5-SP多肽的提高細胞抗病毒天然免疫反應(yīng)的機制模式圖
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暨南大學吳建國教授為本論文的通訊作者，羅震副教授和邢曦雯副教授為論文的共同通訊作者；暨南大學副教授李永奎、碩士生黃穎和博士后潘攀為論文的共同第一作者。該項工作得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金等項目的資助。
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文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.apmt.2021.101256
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