徐建青團隊與合作者《Nature Immunology》揭示病毒特異性CD4+ T細胞免疫記憶維持新機制
?免疫記憶是適應性免疫的標志性特征。適應性免疫的記憶能力，使得宿主能夠在面對病原微生物的再次入侵時，發(fā)動機體內更迅速、更高效的免疫應答。記憶性CD4和CD8 T淋巴細胞共同協(xié)調構建了T細胞免疫，為機體提供長久有效的免疫保護。記憶性T細胞具有靜息、長生命周期，以及對再次應答的高反應性等特征。記憶性CD8 T細胞能在機體內保持穩(wěn)定的數(shù)目，維持更長的時間，而記憶性CD4 T細胞則表現(xiàn)出緩慢的、逐步減少的數(shù)量。近年來，CD8 T細胞免疫記憶建立與維持的機制研究取得了長足的進展，而記憶性CD4 T細胞的長期維持機制知之甚少。理解并探究CD4 T細胞免疫記憶的建立及長效維持機制是一項亟待深入的重要工作。
?2021年12月23日，我院徐建青教授與陸軍軍醫(yī)大學的葉麗林教授團隊以及暨南大學轉化醫(yī)學研究院尹芝南教授在Nature Immunology上發(fā)表題為The kinase complex mTORC2 promotes the longevity of virus-specific memory CD4+?T cells by preventing ferroptosis的研究論文，該論文報道了mTORC2信號通過抑制鐵死亡發(fā)生，促進記憶性CD4 T細胞長效維持的新機制。
?研究人員首先通過淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒（LCMV）建立急性病毒感染，結合骨髓嵌合模型（BMC），在記憶性CD4 T細胞建立階段（Day21）以及維持階段(Day 41)，通過敲除Rictor基因來阻斷mTORC2信號，發(fā)現(xiàn)mTORC2信號受阻會導致病毒特異性記憶性CD4 T細胞顯著減少。同時，LCMV病毒特異性CD4 T細胞SMARTA細胞的過繼轉移模型結合mTOR抑制劑（Torin1&Rapamycin）的應用，進一步驗證了mTORC2信號為記憶性CD4 T細胞維持所必須。接下來，研究人員通過實驗發(fā)現(xiàn)，mTORC2信號受阻并未改變記憶性CD4 T細胞的增殖能力，卻導致死亡的記憶性CD4 T細胞顯著增多。這種死亡方式并非凋亡（apoptosis）、壞死(necroptosis)、焦亡（pyroptosis）等方式，而是近年來愈加受到關注的鐵死亡（ferroptosis）。
?鐵死亡于2012年，由哥倫比亞大學的Brent Stockwell教授團隊首次定義。鐵死亡是一種因細胞生物膜上鐵依賴性過氧化脂質過度積累導致的細胞死亡。鐵死亡的發(fā)生是由多聚非不飽和脂肪酸（PUFA）過度氧化成為毒性的過氧化脂質（PL-PUFA-OOH），這一過程依賴于芬頓反應（Fenton reaction）提供的自由基（hydroxyl radicals），而細胞內芬頓反應的底物則主要來自于線粒體代謝產生活性氧（ROS）。本論文的研究者通過流式細胞術檢測過氧化脂質（Bodipy C11）、GSEA分析鐵死亡通路的富集，以及透射電鏡檢測鐵死亡形態(tài)學特征等多種手段，驗證了鐵死亡這一表型。同時，親脂性過氧化羥自由基清除劑（α–Tocopherol）或鐵死亡特異性抑制劑（Liproxstatin-1）可夠拯救mTORC2信號受阻導致的病毒特異性記憶性CD4 T細胞減少。并且，研究者通過對鐵死亡通路關鍵酶GPX4的敲除和過表達實驗，進一步證明了mTORC2缺陷情況下，記憶性CD4 T細胞死亡的主要形式為鐵死亡。
?機制上，研究人員發(fā)現(xiàn)記憶性CD4 T細胞在IL-7/IL-7R信號通路的影響下，維持著相對低但持續(xù)（tonic）的mTORC2信號活性。而這一mTORC2-pAKTSer473-pGSK3βSer9信號軸通過兩條通路抑制記憶性CD4 T細胞鐵死亡的發(fā)生。如下示意圖所示：一方面，mTORC2-pAKTSer473-pGSK3βSer9通過調節(jié)細胞質內調控己糖激酶（HK2）與線粒體膜上離子通道（VDAC）的結合，以維持線粒體正常功能、避免線粒體來源的ROS過度積累，進而抑制鐵死亡的發(fā)生。另一方面，mTORC2-pAKTSer473-pGSK3βSer9通過調控氧化應激通路中的關鍵因子NRF2的入核轉錄功能，進而保障NRF2下游參與維持GPX4酶活性的靶基因（slc3a2, gclc, gclm）的表達水平。其中，Slc3a2編碼的SLC3A2是胱氨酸與半胱氨酸轉運的反向轉運體system xc-的關鍵亞基，為下游還原性谷胱甘肽（GSH）合成提供原料，Gclc和Gclm編碼的GCLC以及GCLM則為GSH合成的限速酶；而GSH與氧化型谷胱甘肽?(GSSG)?的互相轉化為GPX4清除過度積累的過氧化脂質提供動力，是GPX4發(fā)揮其抗過氧化脂質酶活性的必要條件。
?綜上，這一研究首次揭示了mTORC2通路在記憶性CD4 T細胞長效維持中的作用及機制，為研發(fā)長效疫苗，及針對機體內持續(xù)性存在的致病性CD4 T細胞制定治療自身免疫疾病新策略，提供了全新的研究基礎和思路。
?通訊作者為陸軍軍醫(yī)大學全軍免疫學研究所葉麗林教授、暨南大學轉化醫(yī)學研究院尹芝南教授和復旦大學生物醫(yī)學研究院徐建青教授。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41590-021-01090-1
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