呂忠顯課題組發(fā)文Nature Communications、PloS Genetics揭示子宮內膜基質細胞蛻膜化的新機制
近日，廈大藥學院呂忠顯教授課題組與醫(yī)學院王海濱教授課題組合作，揭示Menin蛋白和Shp2蛋白調控子宮內膜基質細胞蛻膜化的新機制，相關成果接連發(fā)表在Nature Communications和PloS Genetics期刊。
Menin的調控機制示意圖
高度程序化的子宮內膜-蛻膜轉化是哺乳動物早期妊娠過程中的一個關鍵事件，子宮內膜基質細胞經歷復雜的分子重編程，受到來自胚胎、子宮內外的多種信號的精確調控，但目前對其中的調控和機制了解還遠遠不夠。
課題組通過合作研究發(fā)現(xiàn)，H3K4甲基轉移酶復合體MLL1/2-COMPASS中的特異性亞基Menin能通過H3K4me3改變啟動子附近的染色質狀態(tài)，參與調控相關基因的轉錄激活。小鼠子宮特異性敲除Men1（編碼Menin蛋白）導致雌性小鼠生育力顯著降低，在妊娠中期出現(xiàn)胚胎的流產現(xiàn)象，原因是子宮內膜蛻膜發(fā)育的缺陷。分子機制研究證明Menin是平衡基質細胞增殖信號與分化信號的關鍵蛋白，Menin-H3K4me3調控下游靶基因PTX3表達，抑制來自未分化基質細胞層的FGF2，防止FGF2以旁分泌的形式激活次級蛻膜區(qū)中的ERK1/2，保證Bmp2在蛻膜分化區(qū)域的穩(wěn)定表達。Menin在基質細胞的缺失導致FGF2-ERK1/2信號異常激活和Bmp2表達被抑制，從而導致基質細胞蛻膜發(fā)育分化不足。
這些發(fā)現(xiàn)揭示了一個新的調控蛻膜區(qū)域化發(fā)育特性的分子機制，為更好闡釋胚胎植入和蛻膜發(fā)育穩(wěn)態(tài)失衡誘發(fā)生殖障礙的分子機理提供了新思路，也為女性不孕的治療提供了潛在治療靶點。
相關成果2月22日在線發(fā)表在Nature子刊Nature?Communications雜志，藥學院2018級博士研究生劉夢瑩和醫(yī)學院鄧文波教授為共同第一作者，通訊作者是醫(yī)學院王海濱教授、藥學院呂忠顯教授和醫(yī)學院孔雙博副教授。
論文鏈接是https://www.nature.com/articles/s41467-022-28657-2#Sec27
酪氨酸磷酸酶Shp2是功能廣泛的信號蛋白，在多種組織中傳導和整合多種信號。合作課題組2017年在PNAS發(fā)文揭示Shp2在妊娠早期隨著胚胎的植入過程有一個動態(tài)的表達，在子宮內膜上皮細胞和基質細胞同時敲除Shp2基因，破壞了雌激素信號對孕激素受體的調控，阻止胚胎的附著。隨后課題組在子宮內膜上皮細胞或基質細胞細胞單獨敲除Shp2的基因，發(fā)現(xiàn)子宮內膜上皮細胞Shp2缺失不影響胚胎植入，而基質細胞缺失則延遲內膜基質細胞的蛻膜化，造成胚胎不能及時植入和植入后的流產。Shp2的這一功能在人子宮基質細胞上也得到證實，其蛋白的表達控制著蛻膜化的進程。機制研究表明，Shp2通過影響多種信號調控子宮基質細胞蛻膜化過程中的細胞周期變化和功能基因表達。
這些結果揭示了與Shp2蛋白相關的子宮基質細胞蛻膜化新的調控方式，于1月28日在線發(fā)表于PLoS Genetics期刊。藥學院2013級博士研究生程江紅、2017級碩士生梁佳和2015級碩士生李瑩哲為共同第一作者。醫(yī)學院王海濱教授、孔雙博副教授和藥學院呂忠顯教授為本文通訊作者。
論文鏈接為https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010018
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