華南理工大學(xué)袁友永教授課題組在Acta biomaterialia 雜志上發(fā)表最新研究成果
2022年01月24日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Acta biomaterialia在線發(fā)表了袁友永教授課題組以“Tumor-Acidity and Bioorthogonal Chemistry-Mediated Construction and Deconstruction of Drug Depots for Ferroptosis under Normoxia and Hypoxia”為題的論文。華南理工大學(xué)為論文的第一署名單位，周潔蓮和王可偉為論文的共同第一作者，袁友永教授為論文的通訊作者。華南理工大學(xué)為論文第一署名單位和通訊單位。該研究得到了中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金會(huì)、廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目、廣東省“珠江人才計(jì)劃”等項(xiàng)目的支持。
由于實(shí)體腫瘤中癌細(xì)胞快速增殖，血管發(fā)育不完全且分布不均勻，實(shí)體腫瘤內(nèi)部氧氣供應(yīng)不足，導(dǎo)致腫瘤中存在乏氧區(qū)域。許多證據(jù)表明，腫瘤乏氧不僅會(huì)加速腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，而且還會(huì)誘發(fā)治療性耐藥。非氧氣依賴(lài)的芬頓反應(yīng)通過(guò)鐵離子催化內(nèi)源性過(guò)氧化氫（H2O2）轉(zhuǎn)化為氧化性更強(qiáng)的羥基自由基（?OH），被廣泛用于鐵死亡治療研究。然而，腫瘤細(xì)胞內(nèi)H2O2的含量有限，影響了治療效果。
針對(duì)上述問(wèn)題，我們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)腫瘤酸性和生物正交化學(xué)介導(dǎo)的鐵死亡藥物庫(kù)，實(shí)現(xiàn)了在常氧和乏氧條件下誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。該體系中，肉桂醛（CA）可以消耗GSH并升高胞內(nèi)H2O2，將CA和芬頓反應(yīng)催化劑二茂鐵（Ferr）修飾到聚酰胺-胺型樹(shù)枝狀高分子（PAMAM，G4），得到尺寸約10 nm的納米芬頓反應(yīng)器PAMAMFerr/CA（PFC）。然后，用馬來(lái)酸酰胺（CDM）交聯(lián)PFC得到初始尺寸約為100 nm的納米顆粒cPFC。進(jìn)一步地，分別用聚（2-氮烷甲基丙烯酸乙酯）二苯并環(huán)辛炔（PAEMA-DBCO）和COOH-PEG2K-N3修飾得到cPFCDBCO和cPFCN3。在腫瘤酸性環(huán)境中，PAEMA快速?gòu)氖杷D(zhuǎn)變成親水，暴露出cPFCDBCO上的DBCO基團(tuán)，與cPFCN3的N3基團(tuán)發(fā)生生物正交反應(yīng)形成大尺寸的交聯(lián)體（約1000 nm），增強(qiáng)了納米藥物在腫瘤組織的富集與滯留。由于CDM在腫瘤酸性環(huán)境中會(huì)被緩慢裂解，因此cPFCN3和cPFCDBCO的交聯(lián)體可以被看作藥物倉(cāng)庫(kù)，在腫瘤酸性環(huán)境中不斷釋放出小尺寸的PFC，滲透到遠(yuǎn)離血管的乏氧區(qū)域，從而實(shí)現(xiàn)在常氧和乏氧條件下均可H2O2自供給誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡。
綜上所述，本研究利用腫瘤酸度和生物正交點(diǎn)擊化學(xué)結(jié)合構(gòu)建藥物庫(kù)，為腫瘤治療提供了一種增強(qiáng)腫瘤滯留和滲透的通用給藥策略。?
全文鏈接https://doi.org/10.1016/j.actbio.2022.01.046
（圖文/周潔蓮）
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