最新研究成果 | 清華藥學(xué)院陳立功課題組發(fā)文揭示細胞器糖轉(zhuǎn)運蛋白在黑色素合成中的新機制
時間：2022-04-29 18:22:02學(xué)院：藥學(xué)院學(xué)校：清華大學(xué)
? ? 近日，清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功課題組在《Journal of Investigative Dermatology》在線發(fā)表了題為《質(zhì)子/糖類轉(zhuǎn)運蛋白SLC45A2缺失增強黑色素體糖酵解代謝和促進黑色素瘤遷移》（Ablation of H+/glucose Exporter SLC45A2 Enhances Melanosomal Glycolysis to Inhibit Melanin Biosynthesis and Promote Melanoma Metastasis）的研究論文，該研究首次發(fā)現(xiàn)抑制轉(zhuǎn)運蛋白SLC45A2可以增強細胞中黑色素體內(nèi)糖酵解代謝，并且促進了黑色素瘤的遷移。
? ? 在本研究中，Slc45a2 敲除及過表達的原代黑色素細胞和黑色素瘤細胞模型來闡明 SLC45A2 在黑色素合成和黑色素瘤進展中的作用。研究發(fā)現(xiàn)敲除 Slc45a2 的細胞通過酸化黑色素體 pH 來抑制酪氨酸酶的活性，從而導(dǎo)致黑色素合成受阻。通過同源建模分析和葡萄糖熒光類似物 2-NBDG 攝取實驗發(fā)現(xiàn) Slc45a2 的敲除除了酸化黑色素體 pH 外，還會增加糖類在黑色素體內(nèi)部的積累，說明 SLC45A2 在黑色素體膜上發(fā)揮著向外同向轉(zhuǎn)運質(zhì)子和糖的作用。 通過 RNA-seq 和 ATAC-seq 等高通量測序技術(shù)對細胞代謝層面進行研究發(fā)現(xiàn)， 敲除 Slc45a2 增強了葡萄糖的糖酵解中關(guān)鍵基因的表達和染色質(zhì)開放程度，說明缺失 Slc45a2 的細胞具有較活躍的糖酵解能力。通過對 13C6-glucose 標(biāo)記的葡萄糖代謝流分析發(fā)現(xiàn)敲除 Slc45a2 的細胞內(nèi)部乳酸水平顯著升高，并且乳酸含量的累積加劇了黑色素體 pH 的酸化程度，從而抑制黑色素合成。 給予葡萄糖饑餓培養(yǎng)條件、 添加糖酵解抑制劑和敲低關(guān)鍵的糖代謝基因 Slc2a1 或 Ldha 都可以彌補 Slc45a2 缺失導(dǎo)致的色素受阻。有趣的是，通過對分離的黑色素體進行蛋白質(zhì)譜、代謝流分析、免疫熒光染色和酶活測定等發(fā)現(xiàn)，除細胞質(zhì)外，在敲除 Slc45a2 的黑色素體內(nèi)部也是糖酵解活躍發(fā)生的場所。另外， Slc45a2 缺失增加了細胞對葡萄糖饑餓的耐受性， PI3K-Akt 信號通路在敲除細胞中處于過度激活狀態(tài)， 并導(dǎo)致黑色素瘤細胞和 Braf/Pten/TyrCre 小鼠模型中的黑色素瘤轉(zhuǎn)移明顯加劇。該研究為治療Ⅳ型白化病和黑色素瘤乃至皮膚美白提供了新的治療途徑和策略！
? ? 《Journal of Investigative Dermatology》是皮膚病領(lǐng)域權(quán)威期刊。本論文通訊作者為清華大學(xué)藥學(xué)院陳立功研究員，已畢業(yè)博士生劉燁和在讀博士生池文娜為共同第一作者，在讀博士生陶蕾、王國強、盛琳琳等為本論文合作作者。同時也感謝生命學(xué)院江鵬研究員和新加坡科技局A*Star范昊研究員對項目的幫助和合作，以及來自科技部、基金委和國家重大新藥創(chuàng)制專項的經(jīng)費支持。
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文章鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X22003013
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圖1. 黑色素體的靶向代謝組學(xué)分析及糖酵解酶共定位染色和活性檢測
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圖2. 抑制Slc45a2增強黑色素體糖酵解代謝和促進黑色素瘤遷移
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文章鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X22003013
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